艾滋病病毒的三種“戰術”

李蕓蕓

明槍易躲，暗箭難防。人類與艾滋病的關系就處于這種危險的局面，因為艾滋病病毒（HIV）有很好的藏身術、隱身術和變異術。

所謂藏身術是指，HIV善于找到人體的許多部位、組織和器官棲身下來;所謂隱身術是指，HIV不僅有地方躲藏，而且還有深藏不露的隱身手段。除此之外，HIV還有另一個絕招，即變異術，會隨著環境的變化而變異，讓免疫系統和藥物難以攻擊它們。由于HIV有藏身術、隱身術和變異術三種“戰術”，人類難以發現和消滅HIV。

躲在大腦中的HIV

盡管人們都知道HIV入侵人體后是躲在人體的細胞中，但是，人體如此大，細胞如此之多（人體約有40萬億～60萬億個細胞），HIV的藏匿之處就有了許多可選擇的地方。過去，研究人員知道，大部分HIV入侵人體是攻擊免疫T細胞，具體地說，是CD4細胞，所以，T細胞是HIV的藏身處。但是，T細胞是隨血液全身流動的細胞，因此，要具體確定人體哪些部位的T細胞受到HIV的侵襲也比較困難，同時，HIV未必就完全藏身于T細胞。現在，這一推測得到證實，HIV可以進入大腦藏匿。

美國耶魯大學醫學院和北卡羅來納大學的研究人員們發現，HIV進入人體感染并寄生于T細胞后，在4個月內它們就可以隨血流突破血腦屏障，進入大腦，并在大腦中安營扎寨。

血腦屏障是大腦毛細血管壁與神經膠質細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障和由脈絡叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠阻止某些物質（多半是有害的）由血液進入腦組織。同時，即便血液中多種物質可以進入腦組織，但有的難有的易;有的很快進入，有的較慢進入。血腦屏障這種有選擇性的讓物質通過的特點可以使腦組織少受甚至不受循環血液中有害物質的損害，從而保持腦組織內環境的基本穩定。HIV能通過血腦屏障進入大腦，說明它有神奇的藏身本領。

HIV進入大腦后，就可以發揮自己的變異術，在經過生養休息一段時間后，它們會改造自身，變得與它們在血液中的那些同胞們大相徑庭，因此，現在一些能抗御血液中的HIV的藥物并不能殺死那些在腦部存在的變異的HIV。這也是艾滋病難以治療和經常復發的一個重要原因。

研究人員對美國加利福尼亞州圣弗朗西斯科72名感染HIV的人采集血液和腦脊液樣品進行研究。結果發現，僅僅在幾個月內，72人中有70人中的腦脊液中可以檢測出HIV，說明HIV可以通過血腦屏障進入受感染者的大腦。更令人吃驚的是，在一年后，這些人中1/4的人腦脊液中的HIV已經與血液中的HIV有差異。研究人員運用單基因擴增技術和系統發育動態研究，分析HIV的全部外殼基因序列，并比較了其中33人的腦脊液和血液中的HIV數量，結果發現，在20%的樣本中檢測到了HIV在腦脊液中獨立復制。

HIV這種分別藏匿于人體不同部位并單獨進化的特點造成了它們可以頑固地抗御各種殺滅和控制它們的藥物。盡管現在已經有了30種抗御HIV的藥物，而且患者及早治療，多數人都可以擁有與健康人一樣的壽命，活到70多歲，但是，也有少部分患者的療效沒有這樣好。原因之一就在于，藏匿于大腦的HIV由于發生變異，能夠抗御普通的抗HIV藥物。

然而，這也許不是HIV藏匿于大腦的唯一不幸，更大的悲劇是，在大腦中變異并長期存在的HIV可以對神經系統的細胞進行攻擊，從而導致人患精神疾病，例如，造成大腦的萎縮或引發阿爾茨海默氏癥（老年性癡呆）。

HIV的隱身術

研究人員認為，HIV除了藏身于人體的免疫T細胞以及現在發現的藏身于大腦外，還有可能藏身于腸道中，因為，美國的密西西比嬰兒就有可能是因為HIV藏身于腸道內而致艾滋病復發的。但是，密西西比嬰兒的艾滋病復發還顯示，HIV有隱身術，會躲在人體的不同地方不產生任何動靜。

HIV的隱身術就是躲起來不再復制病毒自身，就像死去了一樣，因此體內的免疫細胞難以發現目標，以制造抗體來攻擊它們。由于抗體本身就是一種指標，因此，人體內是否有HIV是要靠檢測是否有抗HIV的抗體才能知道。如果HIV“裝死”，體內就不會有HIV抗體，也就會讓人誤以為HIV不存在了，但實際情況并非如此。因為，HIV可以休眠，不再復制。

那么，這種情況是如何發現的呢？最初，研究人員認為，HIV是既棲身于CD4細胞（人體免疫T細胞的一種）中，又在這種細胞中不動聲色地潛伏下來。如果感染者服用控制HIV復制的藥物，HIV就會停止復制，但是，如果停用藥物，在幾個星期之內HIV又會蘇醒過來并開始復制，并攻擊人體免疫系統。

密西西比嬰兒體內的HIV就有可能是采取的這種隱身法。后來，丹麥奧胡斯大學的索佳德研究團隊用抗癌藥物證明了HIV能以休眠方式隱藏在CD4細胞中。

研究人員讓6名HIV感染者服用抗癌藥物羅米地辛，發現該藥能激活休眠狀態的HIV，而且，抗癌藥物能把HIV的復制水平提升至正常水平的2～4倍，大量的HIV被激活后，就會離開藏身的CD4細胞，進入血液。由此，研究人員也能追蹤到那些受到HIV感染的CD4細胞。這一研究結果也被視為是第一個能發現隱藏的HIV，并讓其離開藏身之處的明確證據。

當然，觀察HIV休眠并找到消滅它們的方法還有很多，例如，美國格萊斯通研究院的研究人員設計了一種能精確追蹤休眠的HIV的新方法，即追蹤那些感染了HIV但并未出現HIV復制跡象的CD4細胞。

研究人員設計了一個巧妙的系統，能將HIV感染的CD4細胞懸浮在一個微小的手指狀通道中，以減少它們的移動或離開。在每個通道內能鎖定約25個CD4細胞，當單個CD4細胞被固定時，研究人員可以利用單細胞時差顯微技術實時追蹤它們，并觀察HIV感染CD4細胞的全過程，尤其是在關鍵的潛伏階段。現在，這一技術正在改善，對HIV休眠的機理還需要更長的時間和更深入的研究才能獲得。

另一方面，疾病也可以讓休眠的HIV蘇醒。例如，如果感染了HIV但又同時患牙周炎，就可以刺激HIV復活。美國凱斯西儲大學的研究人員發現，名為短鏈脂肪酸代謝產物（SCFA）的牙周病細菌代謝副產物或許可以喚醒CD4細胞中休眠的HIV，并且促進HIV的復制。雖然研究人員還不能詳細解釋為何SCFA會促使休眠的HIV復活，但是這一研究結果可以解釋另一種現象，即感染了HIV的牙周病患者機體中的HIV含量要比無牙周病的HIV患者體內的HIV多很多。

抗御HIV的新方法

由于HIV可以隱身休眠，因此，抗御艾滋病需要兩種方法，即研制促使HIV蘇醒的藥物和在HIV復活時攻擊HIV的藥物。

美國北卡羅來納大學教堂山分校研究人員與哈佛公共衛生學院、美國國家癌癥研究所等機構的研究人員合作研究，發現治療特定淋巴瘤的藥物伏立諾他能夠“喚醒”藏身在HIV感染者體內休眠的HIV。

研究人員讓8名病情穩定的HIV感染者服用伏立諾他，同時測量其體內CD4細胞中HIV的數量，并與未服用伏立諾他之前的測量數據進行對比。結果顯示，服用了伏立諾他的HIV感染者體內CD4細胞內的HIV數量平均增加了4.5倍，這證明伏立諾他能夠促使HIV醒來。

這個發現與丹麥奧胡斯大學研究人員的發現相似，即一些抗癌藥物可能促使休眠的HIV轉變為有復制功能的病毒。這就為治療艾滋病創造了兩個條件：一是能明顯發現HIV感染者體內是否還有HIV，以及數量有多少;二是能針對這些病毒進行藥物治療。因為，藥物對有正常功能的病毒更能起到抑制作用。

另一方面，艾滋病的難以治療不只是HIV有多種藏身術和遇到攻擊時的隱身術，還在于其有善于變化的變異術，因此人類研發的藥物難以控制多變的HIV。現在，研究人員發現，HIV有237種變異病毒株，人體的免疫系統必須針對每種病毒株產生一種特定的抗體去攻擊病毒。但是，等到免疫系統能夠識別并產生特定的抗體攻擊一種特定的病毒株時，HIV又產生了變異，成為一種新的病毒株，原來的特定抗體就已經無法攻擊這種新的病毒株了。所以，現在治療艾滋病不僅是要讓人體免疫系統保持正常和強大的免疫力，還特別需要研究一些廣譜抗體（藥物），以抗御多種變異的HIV病毒株。

現在，美國洛克菲勒大學分子免疫學實驗室的弗洛里安·克萊因等人研制了一種抗體，稱為3BNC117，可以廣泛抑制許多種HIV變異病毒株，確切地說，是可以抑制237種HIV毒株中的195種。研究人員把這種抗體以不同的濃度注射到12名未感染HIV和17名HIV感染者身上，然后觀察他們56天。結果顯示，這種抗體對HIV感染者的治療效果相當好，最好的效果是，在8名接受最高劑量（每1000克體重30毫克）的感染者身上，HIV數量可減少至原來的1/300。

這顯然是一種好的藥物，而且是模仿人體的抗體制成的。因為，約10%～30%的HIV感染者在被感染幾年之后都會產生3BNC117這種抗體，但是，如果要等待人體免疫系統自動產生這種抗體時，留給病毒變異的時間已經太長，病毒的變異也更充分，那時HIV幾乎都已經變異得讓這種抗體鞭長莫及。

利用人造的3BNC117的優勢在于，可以搶在HIV感染者免疫系統自己產生3BNC117抗體之前就向他們使用這種抗體，讓HIV感染者獲得抗御HIV的時間優勢，可以攻擊尚未變異的HIV。這種抗體攻擊HIV的原理也在于，專門針對HIV外殼與細胞結合的基本位點，即CD4結合位點，因而可以阻止HIV與CD4細胞結合以及此后在這種細胞內的復制。

當然，研究人員也承認，一種廣譜抗體不會對治療艾滋病單獨奏效，也不會神奇地對所有HIV感染者和艾滋病患者都奏效，但其作用可以體現在幾個方面：一是單獨或者與其他抗體或其他抗HIV藥物相結合，治療已確定的HIV感染;二是預防高危人群感染HIV，如專門防治艾滋病的醫護人員、吸毒者、同性戀者，或其他可能接觸HIV的人;三是預防HIV陽性母親所生嬰兒感染HIV;四是對那些已經對現有抗HIV藥物有抵抗力的患者進行治療。

【責任編輯】張田勘