奧沙利鉑致神經毒性患者應用甲鈷胺和谷胱甘肽治療臨床研究

馬金國 張 冰 常曉靜

內蒙古呼倫貝爾市人民醫院 1）腫瘤內科 2）心內科 呼倫貝爾 021008 3）河北醫科大學第二醫院放療科 石家莊050005

奧沙利鉑（oxaliplatin，OXA）是治療大腸癌的重要藥物，其在姑息化療和輔助化療中效果良好［1］。作為第三代鉑類抗癌藥物，其具有對骨髓的抑制度低，血液毒性低，無明顯的耳毒性、腎毒性，胃腸道反應較輕等優勢，但其極易引起神經毒性，使患者日常生活質量造成影響，所以預防和監控其神經毒性具有重要的臨床意義［2］。本研究采用甲鈷胺和谷胱甘肽預防奧沙利鉑在治療大腸癌患者時引起神經毒性，為預防和減輕奧沙利鉑神經毒性提供寶貴的臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院2012－03—2014－10手術完全切除經病理確診為Ⅲ期結直腸癌患者和腺癌的高危Ⅱ期患者83例，男46例，女37 例；年齡26～75 歲，平均（42.9±13.8）歲。隨機分為甲鈷胺組（A 組）、谷胱甘肽組（B 組）、對照組（C組），其中A 組27例，B組26例，對照組30例，3 組患者在性別、年齡構成方面無顯著差異（P＞0.05）。見表1。排除標準：（1）神經系統疾病者；（2）有酒精性疾病、糖尿病及明顯肝、腎功能異常者；（3）妊娠或哺乳期女性患者。

表1 各組一般資料比較

1.2 治療方法采用奧沙利鉑（oxaliplatin，OXA）、亞葉酸鈣（leucovorin，CF）、5－氟尿嘧啶（5－fluorouracil，5－Fu）對3組患者進行化療。各藥物用量如下：OXA 85mg／m2d1，滴注2～4h；CF 200mg／m2d1～2，靜滴2h后，靜脈推注5－FU，用量400mg／m2d1～2，再以1 200mg／m2的劑量泵入5－FU，持續44h；每2周重復?；熐坝鐰 組患者甲鈷胺靜滴1～3d，劑量500μg，1次／d；予B組患者谷胱甘肽靜滴1～3d，劑量1.2g，1次／d；予C 組患者生理鹽水靜滴1～3d，1次／d。治療過程中，對神經毒性進行評估，按照評價結果調整OXA 的劑量。評估結果為Ⅰ度神經毒性，則不調整；評估結果為Ⅱ度神經毒性，但在下1周期前未恢復為Ⅰ度，則減少OXA 25%的劑量；評估結果為Ⅲ度神經毒性，即停用OXA。

1.3 療效評價

1.3.1 神經癥狀評分（neuropathy symptom，NSS）：根據患者下肢有無疼痛或不適進行評分［3］：如果有隱痛或抽搐、乏力記1分，否則記0分，刺痛或燒灼樣痛、麻木記2分；小腿及足部出現上述癥狀記0分，小腿出現上述癥狀記1分，足部出現上述癥狀記2 分；白天出現上述癥狀而黑夜無記0分，白天和黑夜均出現記1分，黑夜癥狀較白天加重記2分；若夜間患者因疼痛等不適被驚醒加1分。根據下述方法能否減輕疼痛或不適評分：“臥位”或“坐位”記0分，“站立位”記1分，“行走”記2分。以NSS總分進行評定：≥1為異常；3～4分為輕度神經毒性癥狀；5～6分為中度神經毒性癥狀；7～9分為重度神經毒性癥狀。

1.3.2 OXA 神經毒性專用分級標準：采用ASanofi－synthelabo公司腫瘤中心OXA 誘發的神經毒性專門分級標準作為評價依據。感覺正常為0度；短時間內存在感覺異常及感覺麻木神經毒性為1度；治療周期間持續存在的感覺異常和感覺異常神經毒性為2度；感覺異常及感覺麻木神經毒性引起功能障礙為3度［4］。

1.4 統計學方法采用SPSS 16.0統計軟件包進行數據分析。計量資料行t檢驗，以±s表示；計數資料比較行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同化療周期各組NSS評分比較化療3周期時，與C組 比 較，B 組NSS 評 分 無 顯 著 性 差 異（t＝0.303，P＝0.763）；與B組、C 組比較，A 組NSS評分顯著較低，差異有統計學意義（t＝2.222，P＝0.031；t＝2.931，P＝0.005）；6周期時，與C組比較，B組NSS評分均無顯著差異（t＝0.140，P＝0.888）；與B 組和C 組比較，A 組NSS評分顯著較低，差異有統計學意義（t＝4.280，P＜0.01；t＝3.603，P＝0.001）。見表2。

表2 不同化療周期各組NSS評分比較 ±s）

表2 不同化療周期各組NSS評分比較 ±s）

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2.2 急性神經毒性發生率一般在輸液24h內出現急性神經毒性，均為1～2度，多級表現為肢體末端感覺減退和麻木、疼痛。A 組、B組和C 組急性神經毒性總發生率分別為12 例（44.4%）、15例（57.7%）、27例（90.0%）。各組均未出現喉痙攣者。

2.3 不同化療周期各組慢性神經毒性不同分度發生率比較

化療3周期和6周期時，與B 組比較，A 組神經毒性Ⅱ～Ⅲ度發生率較低，但差異無統計學意義（t＝2.538，P ＝0.111；t＝1.766，P＝0.184）；與C 組比較，A 組患者神經毒性Ⅱ～Ⅲ度發生率較低（t＝8.147，P＝0.004；t＝5.067，P＝0.024），B組神經毒性Ⅱ～Ⅲ度發生率也較低，但差異無統計學意義（t＝1.829，P＝0.176；t＝0.836，P＝0.361）。見表3。

表3 不同化療周期各組慢性神經毒性不同分度發生率比較 ［n（%）］

3 討論

由于安全性高，療效確切，OXA 聯合5－Fu得到臨床醫生的認可，被作為可切除結直腸癌的標準輔助化療方案。但大劑量應用OXA 所致神經毒性仍是需要攻克的醫學難題，目前其神經毒性發生機制尚不清楚，慢性毒性主要表現為遲發型感覺障礙，因用藥劑量積累量增多而持續時間延長，發生原因可能為脊神經后根神經節損傷和軸突神經病變。急性毒性發生原因可能為電壓門控性Na＋通道障礙［5］。

甲鈷胺是一種內源性維生素B12的衍生物，外源性用藥可進入神經細胞，可促進核酸、蛋白的合成及髓鞘的形成，所以甲鈷胺能增加神經傳導速度，改善周圍神經病變的癥狀。谷胱甘肽是內源性生物活性成分，參與體內多種生化代謝反應，在體內起激活SH 酶、激活代謝還原系統及解毒等作用［6－7］。本次研究顯示，OXA 引起的急慢性神經毒性發生率可以在聯用甲鈷胺時顯著降低，而聯用谷胱甘肽對發生率有作用，但沒甲鈷胺不明顯。與國外研究結果比較，本研究3組急性神經毒性均較低，可能是由于在患者用藥期間避免寒冷刺激、防寒保暖及國人較西方人愛吃熱食、熱飲有關，這些均對急性神經毒性的預防和控制有益。與C組比較，A 組和B組患者的急性神經毒性發生率均較低，顯示二者均能降低OXA 引起的急性神經毒性。本研究表明OXA 相關神經毒性具有劑量累積性。但A 組分值下降，說明甲鈷胺能顯著降低OXA 相關神經毒性。因此，甲鈷胺可以有效預防OXA 相關神經毒性，值得臨床關注。

［1］ 朱西平，喻永龍，胡艦，等.甲鈷胺和谷胱甘肽預防奧沙利鉑所致神經毒性的效果分析［J］.實用臨床醫藥雜志，2014，18（13）：116－118.

［2］ 楊武，喻永龍，王新帥，等.鈣鎂合劑和甲鈷胺預防奧沙利鉑所致神經毒性療效比較［J］.蚌埠醫學院學報，2013，38（1）：37－40.

［3］ 于紅，嵇鈞安，馬長華.谷胱甘肽預防奧沙利鉑神經毒性的療效觀察［J］.現代腫瘤醫學，2013，21（6）：1342－1343.

［4］ 李風君.奧沙利鉑致外周神經毒性反應防治研究進展［J］.護理研究，2012，26（6）：481－483.

［5］ 韓永鵬.奧沙利鉑過敏反應的防治研究進展［J］.藥物不良反應雜志，2012，14（5）：299－301.

［6］ 劉素，張俠.奧沙利鉑神經毒性機制及基因多態性研究進展［J］.中華臨床醫師雜志（電子版），2015，9（9）：1 685－1 689.

［7］ 張金芝，鄭衛紅.化療藥致神經毒性的機制及臨床治療的研究進展［J］.中國中西醫結合雜志，2012，32（2）：286－288.