122 例艾滋病患者合并乙肝病毒 丙肝病毒感染的臨床流行病學研究

王其亮 林明華 王宗立

235100 安徽省濉溪縣疾病預防控制中心(林明華王宗立)

艾滋病與乙型肝炎、丙型肝炎均是世界性公共衛生問題，由于HIV 與乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)有著相似的傳播途徑［1］，因此，HIV/HBV、HIV/HCV 合并感染存在較高的流行率。隨著高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)的廣泛開展，機會性感染所致HIV/AIDS 相關的死亡顯著降低，而HBV、HCV 合并感染引起的肝臟疾病越來越引起重視，HIV/HBV、HIV/HCV 合并感染已經成為HIV/AIDS 患者發病和死亡的首要原因［2］。

HIV 改變了HBV 以及HCV 病毒感染的自然病程，表現為慢性病毒感染的高流行率，病毒高復制，加速肝臟疾病的進展［3］，但也有研究［4，5］認為，HIV、HCV 及HBV 之間無相關性。因此，需要評價HAART狀況下HBV 和HCV 疾病進展情況。本研究評估HAART 治療下HIV/AIDS 患者HBV 和HCV 的感染狀況，以確定與慢性病毒性肝炎合并感染的相關特性。

1 資料與方法

1.1 一般資料122 例HIV/AIDS 患者均來自濉溪縣疾病控制中心艾防科，為2004 年至2013 年濉溪縣疾病預防控制中心實驗室確診病例，符合HIV/AIDS 的診斷標準，年齡15 ～68 歲，平均(37±16.1)歲，男女比例1 ∶1;122 例患者均接受抗逆轉錄病毒藥物治療，治療方案為AZT/D4T+3TC+NVP/EFV，二線藥物為TDF+3TC+LPV/r，治療時間最短1 年，最長10 年，平均(5.70±2.60)年。以CD4+細胞數≤200 個/μL 作為基線治療標準者為89 例，以CD4+細胞數≤350 個/μL 為基線以及HIV 單陽家庭治療者為33 例。HAART 治療前基線CD4+細胞≤200 個/μL、200 ～350個/μL 和≥350 個/μL 者分別為101 例、10 例及11例。43 例對照組人員來自2014 年2 月至2014 年8 月濉溪縣醫院感染科門診和住院確診的慢性丙型肝炎病例，平均年齡(47.31±11.51)歲，男女比例1 ∶1.4。診斷符合2000 年中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會聯合修訂的《病毒性肝炎防治方案》［6］，兩組一般資料具有可比性(見表1)。

表1 HIV/AIDS 組和對照組基線情況

1.2 檢測方法2014 年2 月至2014 年8 月，采集122 例HIV/AIDS 患者血液標本，使用酶聯免疫法(MEIA)進行肝臟功能、乙肝兩對半檢測(試劑盒由上海復興長征醫學科學有限公司提供)，應用酶聯免疫法(ELISA)檢測丙肝病毒抗體(試劑盒由上海科學生物有限公司提供)，對丙肝抗體陽性以及乙肝表面抗原陽性和/或核心抗體陽性標本進一步做HCV－RNA 和HBV－DNA 檢測(RT－PCR 試劑盒由杭州艾康公司提供)，以上檢測除HCV－RNA 檢測由合肥艾迪康公司完成外，其余均由濉溪縣醫院檢驗科完成。

1.3 統計學方法應用SPSS 16.0 軟件進行數據處理，計量資料用±s 表示，兩組獨立樣本比較采用t 檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HIV/HCV 合并感染情況122 例HIV/AIDS 患者中，HCV 抗體陽性84 例(68.85%)，HCV 抗體陰性38 例(31.15%);84 例HCV 抗體陽性病例中，HCVRNA 陽性58 例(69.05%)，其中男性33 例，平均年齡(48.61±6.90)歲，平均HCV－RNA(log10)(7.05±0.83)IU/mL;女性25 例，平均年齡(49.16±7.67)歲，平均HCV－RNA(log10)(6.73±1.25)IU/mL。患者HCV－RNA 水平不存在性別上的差異(t=1.180，P=0.243)。84 例HCV 抗體陽性患者中，肝功能異常22 例，均為HCV－RNA 陽性病例。

2.2 HIV/HBV 合并感染情況表面抗原陽性3 例(2.46%)，其中2 例為表面抗原陽性、e 抗原陽性、核心抗體陽性;1 例為表面抗原陽性、e 抗體陽性、核心抗體陽性。3 例HBV－DNA 均陽性。乙肝兩對半五項指標全陰性97 例(79.51%)，表面抗體陽性者累計19例(15.57%)，其 中 乙 肝 表 面 抗 體 陽 性 13 例(10.66%)，表面抗體 +核心抗體均陽性5 例(4.1%)，表面抗體+e 抗體陽性者1 例，單純核心抗體陽性者3 例(2.46%)。核心抗體陽性病例HBVDNA 檢查均陰性。

2.3 HIV/HCV/HBV 合并感染情況3 例乙肝表面抗原陽性標本中，HBV－DNA 檢查均陽性而HCV－Ab、HCVRNA 檢測均陰性。HIV/HCV/HBV 合并感染者為0。

2.4 HIV/HCV 合并感染與單純HCV 感染患者肝功能與病毒載量的比較HIV/HCV 合并感染與單純HCV 感染患者比較，兩組肝功能情況差異無統計學意義(χ2=0.963，P ＞0.05)、病毒載量差異無統計學意義(t=1.682，P ＞0.05)。詳見表2。

2.5 HIV/HCV 合并感染者不同CD4+細胞數水平上HCV 病毒載量的比較58 例HIV/HCV 合并感染者依據CD4+細胞數分為A 組CD4+＞350 個/μL、B 組350 ～499 個/μL、C 組＞500 個/μL 3 個組，分別進行組間HCV 病毒載量比較，結果顯示3 組之間患者HCV病毒載量差異無統計學意義(P ＞0.05)。詳見表3。

表2 HIV/HCV 合并感染與單純HCV 感染者比較

表3 HIV/HCV 合并感染者不同CD4+細胞數水平上HCV 病毒載量的比較(±s)

表3 HIV/HCV 合并感染者不同CD4+細胞數水平上HCV 病毒載量的比較(±s)

注:3 組比較，P=0.846

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3 討論

據報道全球約有3 600 萬HIV 感染者，有5%～10%合并乙型肝炎病毒感染，25%～30%的HIV 感染者合并HCV 感染，靜脈吸毒的HIV 感染者中，約80%合并丙肝病毒感染。我國屬肝炎高負擔國家，一般人群的HBsAg 陽性率為9.09%，抗HCV 流行率為0.43%。而對于艾滋病群體而言，乙肝病毒和丙肝病毒感染率均顯著增高，HIV 感染者中HBsAg 陽性率為4.81%～18.99%，HCV 感染率為62.90%～84.94%，而且感染途徑不同，HBV、HCV 感染率存在明顯的差異［5，7－9］。

本組122 例HIV/AIDS 患者中，乙肝表面抗原的陽性率為2.46%，單純核心抗體陽性率為2.46%，明顯低于國內前期的相關研究，導致這種差異的原因可能與感染途徑有關。本組研究對象主要為有償獻血途徑感染，但不排除采血機構對獻血人員進行乙肝篩查因素。同時本組資料也顯示乙肝表面抗體陽性病例低，乙肝五項指標全陰性比例高，這種狀況一般認為與人體感染HIV 后導致的免疫力低下有關。HIV 感染不僅嚴重影響患者的細胞免疫功能，而且使患者的體液免疫功能遭到嚴重削弱，HIV 長期感染會使患者對乙肝病毒的免疫力逐漸下降甚至消失，表現為乙肝表面抗體的滴度逐漸下降或消失，患者對乙肝病毒的免疫力的削弱或者消失明顯會增加再感染的風險。另外，乙肝表面抗體陽性率低也有可能與HIV/AIDS 患者中存在隱匿性感染有關。梁紅霞等［7］通過對187 例經血液途徑感染的HIV－1 者進行HBV/HCV 感染的調查發現，178 例表面抗原陰性的HIV 感染者中合并隱匿感染者53 例，隱匿感染率為29.78%;馬建新［10］通過對105 例表面抗體陰性的HIV 感染者應用PCR 法檢測出32 例HBV－DNA 陽性，證實了HIV/AIDS 患者中隱匿性乙肝感染的存在，因此隱匿性乙肝病毒感染應該引起重視。上述兩種研究HBV 隱匿性感染主要存在乙肝核心抗體陽性的HIV/AIDS 感染病例中，本研究乙肝核心抗體陽性病例、E 抗體陽性病例均較少，且經過HBVDNA 檢測，均未發現HBV－DNA 陽性病例，因此認為本組資料中隱匿性乙肝病毒感染存在的可能性較低。

Puoti 等［11］認為HIV 合并HBV 感染存在高水平的病毒血癥，肝炎的復發，快速進展為肝硬化的臨床特征;本組3 例HIV/HBV 合并感染者，肝功能均異常且HBV－DNA 均在106 IU/mL 以上，符合這種特征。3 例患者均有慢性乙型肝炎，其中1 例伴有肝硬化，提示在HAART 治療下仍然存在乙肝病毒的高復制及肝損害，原HAART 方案中拉米夫定很可能已經耐藥，需要調整為包含拉米夫定聯合替諾福韋的新方案。考慮到HIV/HBV 合并感染的疾病進展后果嚴重，最好的應對策略是對HIV/AIDS 患者進行乙肝指標檢測，通過檢測，一方面可以早期篩查出合并乙肝病毒感染者，早期給予包含拉米夫定、替諾福韋的HAART 方案治療，這樣不僅可以有效地抑制病毒的復制，還能進一步降低發展為肝纖維化、肝硬化或者肝癌的風險。另一方面，對于無乙肝表面抗體或者表面抗體滴度低的患者及時進行乙肝疫苗接種或加強，也可以有效降低HIV/AIDS患者再感染的風險。

在HIV/AIDS 合并丙肝病毒感染方面，本組表明研究122 例HIV/AIDS 患者中，丙肝抗體的陽性率為68.85%(84/122)，與國內研究相似。HIV/HCV/HBV同時合并感染者為0，但丙肝抗體陽性患者中，HCVRNA 陽性率高達69.00%(58/84)，肝功能異常率高是值得關注的問題。在HIV 合并HCV 肝病的進展方面，普遍接受的觀點是HIV 合并HCV 感染存在高水平的丙肝病毒血癥，肝炎的復發，疾病的快速進展，而HAART 可以降低疾病進展的風險［12，13］。我們通過對HIV/HCV 合并感染者的免疫學與病毒學研究發現，58例患者的丙肝病毒數量在3 個不同CD4+細胞數水平上無明顯差異，說明HCV－RNA 與HAART 狀態下以CD4+細胞數為指標的免疫重建無相關性，原因有待進一步探討。與單純HCV 感染組比較，兩組在丙肝病毒水平和肝生化異常率方面也不存在顯著性差異(P ＞0.05)，提示HAART 治療后HIV/HCV 合并感染者與單純HCV 感染者有相似的生化及病毒學改變，說明HAART 可以降低肝病進展的風險，與上述研究相一致。Norbert［14］和Sterling 等［15］則從HIV/HCV 合并感染者肝纖維化的進展程度進行研究，結果顯示HIV/HCV 合并感染者進行HAART 治療，會減慢肝纖維化的速度，其減慢速度與單純慢性丙肝病毒感染者相似，與本研究的結論有相似之處。說明雖然HIV 感染會改變HCV 的自然病程，但經過對HIV/HCV 合并感染者及時進行HAART 治療，仍然可以取得和單純HCV感染者相似的疾病進展，這也說明早期開展HAART治療的重要性，然而以干擾素或者聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林為標準方案的丙肝治療無疑會增加藥物間的疊加不良反應和肝臟毒性，使患者對HAART 的耐受性下降，嚴重影響患者治療的依從性。因此，在當前不能獲得直接抗病毒藥物的情況下，對HIV/HCV 合并感染者的丙肝的治療仍然面臨著很大的挑戰。

綜上所述，本研究認為HIV 感染者合并HBV 的感染率明顯低于一般人群，而合并HCV 的感染率顯著高于一般人群，HAART 狀況下，HIV/HCV 合并感染者的血清生化和病毒學水平與單純HCV 感染者相似，接受HAART 治療的HIV/AIDS 患者合并丙肝病毒感染可以取得和單純丙肝病毒感染者相似的疾病預后。

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