2-二乙胺基-6-甲基-4-羥基嘧啶合成的新工藝

俞超，賈建洪

農藥化工

2-二乙胺基-6-甲基-4-羥基嘧啶合成的新工藝

俞超，賈建洪

（浙江工業大學化學工程學院，浙江杭州310014）

以單氰胺和二乙胺為起始原料，經加成反應以及乙酰乙酸乙酯參與下的環合反應制備了2-二乙胺基-6-甲基-4-羥基嘧啶，總產率為72.7%。該法操作簡單，反應條件溫和，適合工業化生產。

二乙胺，環合反應，羥基嘧啶，合成

嘧啶類化合物是一類廣泛應用于醫藥和農藥中間體的生物活性物質［1-2］，如氟嘧啶衍生物在醫藥中具有非常重要的作用［3］；而甲基嘧啶磷是優良殺蟲劑之一［4］。在合成甲基嘧啶磷的過程中，羥基嘧啶正是其中的原料之一，本文主要研究羥基嘧啶。

目前文獻報道的此類羥基嘧啶的合成方法主要經過以下兩個步驟［5-7］：首先以單氰胺和烷基胺為原料，在鹽酸或醋酸存在的條件下，先反應生成鹽酸胍或醋酸胍；然后將鹽酸胍或醋酸胍在甲醇鈉存在的條件下加入乙酰乙酸乙酯，從而得到所需的羥基嘧啶。但文獻5所報導的合成鹽酸胍的過程中需要減壓蒸餾，耗費了能量；而在生成醋酸胍的時候，文獻6報導是在無水條件中進行的，生成的醋酸胍固體可能會阻礙攪拌槳攪動。而且在環合反應時用到的甲醇鈉也不廉價。本研究以單氰胺和二乙基胺為原料，反應先生成油狀液體胍，而不是固體的鹽酸胍或醋酸胍，簡化了工藝操作，然后再對堿進行了篩選，發現在氫氧化鈉條件下以較高產率制備了2-二乙胺基-6-甲基-4-羥基嘧啶。

1　實驗部分

1.1實驗儀器

德國Bruker公司Bruker DRX 500核磁共振儀；四川大學科儀廠XRL-1顯微熔點測定儀；Shimadzu LC 20-AT液相分析儀。

1.2N，N-二乙基胍的合成

將二乙胺（7.3 g，0.1mol），水（20mL），36%的濃鹽酸（8.6 mL）加入到250mL的四口反應瓶中，攪拌一段時間，加入二乙胺（0.73 g，0.01mol）。加熱至100℃，并于此溫度下1 h內滴加50%的單氰胺（13.9 g，0.165 mol），滴加完畢，回流1.5 h，回流結束，繼續在室溫下反應2 h。反應結束，加入30%的NaOH水溶液（13.3 g）并加熱至50℃，此時油狀的胍與水層分離，用分液漏斗趁熱分離得N，N-二乙基胍11.9 g，產率：94.0%，純度：93.2%。

1.32-二乙胺基-6-甲基-4-羥基嘧啶的合成

將上述N，N-二乙基胍（11.5 g，0.1 mol）和氫氧化鈉（6.0 g，0.15 mol）加入到盛有50 mL無水乙醇的三口反應瓶中，在40℃左右滴加乙酰乙酸乙酯（18.0 g，0.15 mol），滴加完畢，反應回流12 h。回流結束，將反應瓶冷卻至10℃左右，此時析出固體顆粒，抽濾，用少量乙醇洗濾餅，75%的乙醇重結晶，得蒼白色固體14.0 g，產率：77.3%，純度：97.2%。熔點133℃～134℃。1H NMR（500 MHz，CDCl3）δ11.40（s，1H），5.53（s，1H），3.52（t，4H，J=4.8Hz），2.13（s，3H），1.16（q，6H）。

2　結果與討論

2.1酸對加成反應的影響

在二乙胺和單氰胺合成胍的加成反應中，考察了不同種類的酸對加成反應產率的影響，結果由表1所示。

表1　不同的酸對反應產率的影響Table 1 Effect of differentacidson the reaction yield

由表1可知，使用36%的鹽酸參與反應時，使得整個反應體系形成的pH最適合反應的進行。當使用冰醋酸時，冰醋酸的酸性較弱，反應不能完全進行，而50%硝酸可能因為硝酸的氧化性使得產生了其它的副反應。

2.2原料配比對環合反應的影響

在二乙基胍與乙酰乙酸乙酯發生環合反應生成產物的過程中，研究了二乙基胍和乙酰乙酸乙酯的投料比對環合反應的影響，結果由表2所示。

表2　原料配比對反應產率的影響Table 2 Effect ofmaterial ratio on the reaction yield

由表2可知，當二乙基胍與乙酰乙酸乙酯的配比在1：1.5時達到最高的產率。當配比大于1：1.5時，乙酰乙酸乙酯可能會發生自身的縮合反應，從而影響反應的產率。所以，選用二乙基胍與乙酰乙酸乙酯的投料比為1：1.5是最佳工藝條件。

2.3堿對環合反應的影響

在二乙基胍與乙酰乙酸乙酯發生環合反應生成產物的過程中，考察了不同種類的堿包括有機堿和無機堿對環合反應的影響，結果由表3所示。

表3　不同的堿對反應產率的影響Table 3 Effect of different baseson the reaction yield

由表3可知，使用氫氧化鈉作為堿進行反應得到了較高的產率，當反應不加入堿也能制備所需的產物，而且使用有機堿三乙胺時同樣能得到較好的產率。最后從節約成本的角度出發，選擇氫氧化鈉作為最佳的堿。

3　結論

以單氰胺和二乙胺為起始原料，經加成反應以及乙酰乙酸乙酯參與下的環合反應制備了2-二乙胺基-6-甲基-4-羥基嘧啶。在加成反應中使用36%的鹽酸時得到較好的產率；而在環合反應中，較優的原料配比為n（二乙基胍）：n（乙酰乙酸乙酯）=1：1.5，同時使用氫氧化鈉作為堿最具經濟性。該合成方法簡化了操作，節約了成本，適合工業化生產。

［1］Nagata T，Masuda K，Maeno S，et a1.Synthesis and structure-activity study of fungicidal aniline pyrimidines leading tomepanipyrim（KIF-3535）as an anti-botrytis agent［J］. PestManag Sci，2004，60（4）：399-407.

［2］陳建兵.4-氨基-6-氯嘧啶的合成［J］.化學試劑，2008，30（11）：863-864.

［3］李桂華，劉軍深，王玉寶，等.火焰原子吸收法測定食用仙人掌中微量元素含量［J］.光譜學與光譜分析，2005，25（12）：2079-2081.

［4］周玉昆，于春海，金敬東，等.甲基嘧啶磷的合成研究［J］.農藥，2002，40（1）：14-15.

［5］Edward JC，Lansdale，et a1.（3-amino-5，6-disubstituted-pyrazinoyl）guanidines：US，3313813［P］.1967-04-11.

［6］孫才英，郭雪飛，馬楠，等.醋酸十二胍的合成［J］.精細化工，1998，15（6）：9-10.

［7］廖戎.2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶新合成方法［J］.西南民族大學學報，2008，34（1）：134-136.

Synthesis of 2-Diethylam ino-6-methyl-4-hydroxy-pyrim idine

YU Chao，JIA Jian-hong
（College of Chemical Engineering，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Using diethylamine and cyanam ide as raw materials，2-diethylamino-6-methyl-4-hydroxypyrimidine was synthesized via addition reaction and cyclization with total yield of 72.7%.Thismethod has themerits of easily handled and mild reaction condition to be suitable for industrialized production.

diethylam ine；cyclization；hydroxy-pyrimidine；synthesis

1006-4184（2015）6-0005-03

2015-02-10

俞超（1988-），男，浙江余杭人，碩士研究生，主要從事有機合成研究。E-mail：y66213675@163.com。