司來吉蘭治療帕金森病的臨床療效觀察

翁秋燕　張昀赟　胡巧霞　王美華　陳季志　查　芹

司來吉蘭治療帕金森病的臨床療效觀察

翁秋燕張昀赟胡巧霞王美華陳季志查芹★

目的 觀察司來吉林治療帕金森病（PD）的臨床有效性及安全性。方法 采用開放性的自身治療前后對照研究。對50例PD患者進行統一PD評分量表（UPDRS），10例患者直接給予司來吉蘭治療，40例患者在原藥基礎上加用司來吉蘭治療，療程均為12周。予治療后2、4、8、12周進行UPDRS評分評估治療效果，同時評價安全性。安全性指標為實驗室值、不良反應、心電圖及血壓。結果 50例患者經過司來吉蘭治療，44例有效，有效率為88%（44/50）。50例患者用藥后在UPDRS 總評分，UPDRSⅠ精神、行為、情緒評分，UPDRSⅡ日常生活能力評分，UPDRSⅢ運動檢查評分、震顫評分及肌強直評分，較用藥前有不同程度的改善，其結果差異有統計學意義（P＜0.05）。治療期間未見明顯嚴重不良反應。結論 司來吉蘭有效改善PD患者的臨床癥狀，副作用少，是一種安全有效的抗PD藥物。

司來吉蘭 帕金森病 統一帕金森病評分量表

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是中老年人常見的中樞神經系統變性性疾病，其是由于黑質致密區的多巴胺能神經元變性導致多巴胺神經遞質減少引起。神經元變性減少的確切病因至今未明。經典的復方多巴替代治療是目前PD最有效的藥物。但是長期使用存在藥物療效減退、癥狀波動、運動障礙及精神癥狀等不良反應。單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑在臨床上已應用多年，多數臨床實驗證實MAO-B安全有效，現司來吉蘭多被臨床應用于原發性PD的早期治療及添加治療。現將本院于2012年1月至2013年1月應用鹽酸司來吉蘭片治療原發性PD患者進行報道。

1　臨床資料

1.1一般資料 本文PD患者50例，其中男26例，女24例；年齡44～85歲，平均（63.2±11.0）歲。病程（5.6±3.6）年。根據Hoehn-Yahr分級標準，其中Ⅰ級19例、Ⅱ級13例、Ⅲ級8例、Ⅳ級6例、Ⅴ級4例，平均（2.3±1.3）級。納入標準：50例患者均符合2005年我國原發性PD的診斷標準［1］。排除標準：各種繼發性帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征，近期臨床癥狀控制穩定，精神分裂癥，癲癇發作，癡呆，嚴重肝功能、腎功能不全，嚴重心功能不全，曾行腦部立體定向手術。10例患者單用司來吉蘭（5mg/片，芬蘭奧立安集團）治療，其余40例患者均在原藥基礎上加用司來吉蘭，40例患者均服用多巴絲肼片（美多芭，上海羅氏制藥），18例患者合用金剛烷胺，5例患者合用安坦。其中美多芭劑量為125～187.5mg/次，3次/d，金剛烷胺劑量為100mg/次，2次/d，安坦片0.5～1mg/次，2～3次/d。50例患者均未使用多巴胺受體激動劑。

1.2治療方法 所有患者均在原藥基礎上給予司來吉蘭片，從小劑量2.5mg/d開始逐漸加量，根據患者療效，逐漸遞增至5～10mg/d，分早、中兩次服用。根據患者臨床療效調整藥物劑量，以最小有效劑量為維持劑量。每例患者均在用藥前、用藥物后2、4、8、12周按統一帕金森病評分量表（UPDRS）進行評分。觀察指標包括：UPDRS 總評分，UPDRSⅠ精神、行為、情緒總評分，UPDRSⅡ日常生活能力總評分，UPDRSⅢ運動檢查總評分、震顫（16、20、21項）評分、肌強直（22項）評分。整個臨床觀察時間為12周。

1.3療效評定標準［2］采用以下公式，好轉率=［（治療前分值-治療后分值）/治療前分值］×100%。顯著改善：治療后分數減少＞原評分50%；中度改善：治療后分數減少為原來評分的30%～50%；輕度改善：治療后分數減少為原來評分的10%～30%；無效：治療后分數減少＜原來評分的10%。安全性評價：治療前及治療后8周時進行血、尿常規、血生化、心電圖檢查。隨訪立臥位血壓，治療過程中隨時觀察記錄用藥的不良反應。

1.4統計學方法 采用SPSS17.0軟件。計量資料以（x±s）表示，計量資料以中位數和四分位間距表示M（Q1，Q3），用藥前后UPDRS評分比較采用非參數統計秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1用藥前后UPDRS評分比較 添加司來吉蘭后2、4、8、12周UPDRS 總評分，UPDRSⅠ精神、行為、情緒評分，UPDRSⅡ日常生活能力評分，UPDRSⅢ運動檢查評分、震顫評分及肌強直評分，均呈遞減趨勢，與用藥前比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。用藥后評分分別為用藥后UPDRS 總評分，UPDRSⅠ精神、行為、情緒評分，UPDRSⅡ日常生活能力評分，UPDRSⅢ運動檢查評分、震顫評分及肌強直評分，為添加司來吉蘭治療后2、4、8、12周后上述評分的平均值，均較用藥前有不同程度的改善，其結果差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.2UPDRSⅠ精神、行為、情緒評分 見圖1。

圖1　用藥后精神、行為、情緒評分（UPDRSI）變化

2.3療效評定 50例患者服用司來吉蘭12周后，根據前文描述的方法對其進行療效評定，顯效改善12例（24%），中度改善22例（44%），輕度改善10例（20%），無效6例（12%）。

2.4臨床用藥情況 50例患者服用司來吉蘭5～10mg/ d，40例患者服用美多芭375～1000mg/d，18例患者服用金剛烷胺100～200mg/d，5例患者服用安坦1～4mg/ d。其中用藥過程中有2例患者服用美多芭劑量由1000mg/d減少至562.5mg/d，3例患者服用美多芭的劑量由750mg/d減至375mg/d。

2.5不良反應 患者加用司來吉蘭后，出現惡心嘔吐4例（8%），其中2例發生在加藥第1周，應用潘多立酮緩解。另2例發生于司來吉蘭從5mg/d加藥至7.5mg/ d，停止加藥后惡心嘔吐緩解。1例（2%）患者出現幻覺，發生在加藥第1周，未處理，持續4d后自行緩解。2例（4%）出現失眠，加用安定類藥物有效。治療8周時，患者的血、尿常規、血生化、心電圖檢查未見明顯異常。隨訪期間未發現體位性低血壓。

3　討論

司來吉蘭作為一種選擇性的不可逆的MAO-B抑制劑，第1個被應用于PD的臨床治療，至今已20余年，有國外學者對它的臨床作用進行再評價［3］。司來吉蘭應用于PD早期，能改善臨床癥狀，減少殘疾率，延遲左旋多巴的應用［4］。在作為單藥治療PD之前，司來吉蘭被用來與多巴絲肼合用治療帕金森晚期患者。Myllyla等［5］研究發現，經過8周的司來吉蘭10mg/d添加治療，患者疾病相關的殘疾、劑量依賴的現象均減少，同時可減少美多巴的使用劑量。

經過多年的臨床應用及研究，司來吉蘭治療劑量的安全性已經得到肯定。由于對MAO-B的相對選擇性，司來吉蘭與“酪胺奶酪效應”無關。作為單藥治療，司來吉蘭的不良反應主要有頭痛（26%），失眠（11%），惡心（6%），乏力（2%），口干（2%），焦慮（0.5%）。與美多芭合用治療，司來吉蘭的不良反應包括：肌張力障礙增加（12%），情感高漲（55%），失眠（10%～32%），眩暈（21%），惡心（19%），乏力（18%），幻覺（2%～9%），感覺混亂（5%～10%）［6］。本研究的不良反應與上述總結相似，但發生率略低，可能與選擇的人群及樣本量偏小有關，需要進一步研究。司來吉蘭的神經保護作用在眾多的抗PD藥物中最受關注。在細胞培養及動物模型中，它的神經保護作用已得到證實。動物實驗提示司來吉蘭的神經保護作用與MAO-B的抑制作用無關，而與其代謝產物的神經營養作用有關［7］。DATATOP是目前關于司來吉蘭的最大的前瞻性、隨機、對照的臨床試驗，用來評估司來吉蘭和維生素E的神經保護作用［8］。盡管較多體外模型試驗及臨床試驗已經證實，司蘭吉蘭具有神經保護及“疾病修飾作用”，但目前仍無一致性的結論［9，10］。另外，司來吉蘭具有抗抑郁作用，對PD伴不同程度抑郁的患者具有良好的治療作用［10］。

本研究是一項開放性的自身前后對照研究，50例PD患者在加用司來吉蘭后，UPDRS 總評分，精神、行為、情緒評分，日常生活能力評分，運動檢查評分、震顫評分及肌強直評分均較用藥前改善。與國外研究［11］相似。提示司來吉蘭無論作為單藥治療早期PD，還是作為晚期PD的添加治療均有一定的臨床療效，且在整個用藥過程中，不良反應輕微，患者多能耐受。特別是UPDRSⅠ精神、行為、情緒評分在用藥后減少，考慮與運動功能改善及司來吉蘭的抗抑郁作用有關。但本研究樣本量偏少，且缺少對照，有待進一步研究。

1 蔣雨平,王堅,丁正同,等.原發性帕金森病的診斷標準（2005年）.中國臨床神經科學雜志,2006,14（1）：40.

2 吳鋼,林瑋瑋,王長連.普拉克索治療帕金森病的臨床療效觀察.中華神經醫學雜志,2008,7（5）：97～98.

3 Giovanni Fabbrini, Giovanni Abbruzzese, Stefano Marconi, et al. Selegiline：A Reappraisal of its role in Parkinson Disease. Clinical Neuropharmacology, 2012, 35（3）：134～140.

4 Olanow CW,Hauser RA,Gauger L,et al.The effect of deprenyl and levodopa on the progression of Parkinson's disease.Ann Neurol,1995, 38（5）：771～777.

5 Myllyla VV,Sotaniemi K,Maki-lkola O,et al.Role of selegiline in combination therapy of Parkinson's disease.Neurology,1996, 47（6）：200～209.

6 Heinonen EH,Myllyla V.Safety of selegiline（deprenyl）in the treatment of Parkinson's disease.Drug Saf,1998,19（1）：11～22.

7 Nagatsu T, Sawada, M. Molecular mechanism of the relation of monoamine oxidase B and its inhibitors to Parkinson's disease： possible implication of glial cells.Neural. Transm,2006,71：53～65.

8 Parkinson Study Group.Effects of tocopherol and deprenyl on t-he progression of disability in early Parkinson's disease.N Engl J Med,1993, 328（3）：176～183.

9 Teo KC, Ho SL. Monoamine oxidase-B（MAO-B） inhibitors：implications for disease -modification in Parkinson's disease. Translational Neurodegeneration, 2013,2（1）：19.

10 Yuji Kitaichi1,Takeshi Inoue1,Nobuyuki Mitsui1,et al. Selegiline remarkably improved stage 5 treatment-resistant major depressive disorder：a case report. Neuropsychiatric Disease and Treatment,2013, 9：1591～1594.

11 Palhagen S,Heinonen E,Hagglund J,et al. Swedish Parkinson Study Group. Selegiline slows the progression of the symptoms of Parkinson disease.Neurology,2006,66（8）：1200～1206.

Objective To study the clinical effect and safety of selegiline in the treatment of patients with Parkinson's disease（PD）at the early and advanced stage. Methods The open-label self-control study was performed. Fifty patients with PD were treated with selegiline for 12 weeks and evaluated by Unifi ed Parkinson's disease Rating Scale（UPDRS）before and after the treatment. 10 of them were treated with selegiline only，while the rest 40 patients were treated with selegiline and other anti-PD drugs. All the 50 cases received follow-up at the week 2，4，8，12 to evaluate the therapeutic effect. The laboratory indexes，adverse effects，electrocardiogram and the blood pressure were also observed to evaluate the safety of the selegiline. Results After the treatment，the symptoms of the PD patients were alleviated in 44 patients，with a total effective rate of 88%. The scores of UPDRS，mental symptoms（UPDRSⅠ），daily activities（UPDRSⅡ），motor function（UPDRSⅢ），trembling and myotonia were statistically signifi cantly lower than those before selegiline treatment（P＜0.05）.The adverse effects in selegiline treatment was mild. Conclusions It is proved that selegiline is a safe and effective drug for PD both at early and advanced stages.

Selegiline Parkinson's disease Unifi ed Parkinson's disease Rating Scale（UPDRS）

315000 寧波大學醫學院附屬醫院神經內二科*通訊作者