蛛網膜下腔出血后遲發性腦血管痙攣藥物治療現狀及研究方向

李如兟

【摘要】遲發性腦血管痙攣（delayed cerebral vasospasm，DCVS）是自發性蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）的常見并發癥，也是蛛網膜下腔出血患者致死、致殘的重要因素，但是仍不明確其具體的生理病理過程[1]。然而隨著現代醫學對遲發性腦血管痙攣認識的不斷提高，藥物治療以及相關研究一直是DCVS臨床研究重點，包括一些祖國傳統醫藥、內皮素合成抑制劑體， 抗炎、抗氧化制劑， 纖維蛋白溶解劑和離子通道阻斷劑或開放劑等藥物[2]。本文綜述近近幾年來對蛛網膜下腔出血后遲發性腦血管痙攣的藥物治療的研究文獻，探討遲發性腦血管痙攣藥物治療的研究方向、現狀以及存在的爭議等[3].

【關鍵詞】遲發性腦血管痙攣；蛛網膜下腔出血；方向；研究；藥物治療

【中圖分類號】R4 【文獻標識碼】A 【文章編號】1671-8801（2015）04-0007-02

即使蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）后腦血管痙攣被認為是最嚴重的蛛網膜下腔出血 并發癥，同時也被人們所認識有幾個世紀，但是遲發性腦血管痙攣 （delayed cerebral vasospasm，DCVS） 是蛛網膜下腔出血患者最為常見的病癥之一，而且發生率很高，遲發性腦血管痙攣一般區別于急性腦血管痙攣（Acute cerebrovascular spasm），而且遲發性腦血管痙攣 （delayed cerebral vasospasm，DCVS）出血是在48h后發生，在7～10d達高峰，可持續2W或更長時間，可造成嚴重的腦缺血和腦損傷，是蛛網膜下腔出血后致死或致殘的重要因素[4]。其發病機制直至目前仍不完全清楚，基礎研究認為是多因素促成的一種病理生理過程，包括氧合血紅蛋白、炎癥反應、縮血管物質增多、細胞凋亡、血液高凝狀態和血管細胞增殖等[5]。鑒于遲發性腦血管痙攣的危害性以及治療困難，針對已知的發病機制，藥物治療以及相關研究一直是遲發性腦血管痙攣臨床研究重點，現按藥物的藥理分類對國內外近年來蛛網膜下腔出血后遲發性腦血管痙攣的藥物治療現狀以及目前的研究方向以下綜述。

1 抗氧化劑及氧自由基清除劑

在脂質過氧化下很有可能會發生蛛網膜下腔出血后遲發性腦血管痙攣，所以使用抗氧化劑或者氧自由基清除劑能夠有效控制住脂質過氧化物的積累， 對緩解遲發性腦血管痙攣來說有重要意義，在此基礎上還可以減輕遲發性腦血管痙攣的灌注損傷以及缺血[6]。其中自由基清除劑主要包括維生素E和C以及甘露醇，依達拉奉是目前國內廣泛使用的氧自由基清除劑，多數研究指出，依達拉奉可有效緩解腦血管痙攣，改善后期神經癥狀。去鐵胺（Deferoxamine）是一種鐵離子螯合劑，能夠降低血管內皮細胞鐵負荷，減少超氧陰離子和過氧化氫向羥自由基轉化，減輕自由損害[7]。國外有關于使用去鐵胺治療DCVS臨床報告，但臨床效果分析尚不了解[8]。

2 離子通道類藥物

2.1 鈣離子通道拮抗劑

鈣離子通道拮抗劑在日常生活中已被應用于治療腦血管痙攣，在現階段來說，鈣離子通道拮抗劑是最有效的對蛛網膜下腔出血后遲發性腦血管痙攣藥物之一，其中的尼莫地平是我國現階段最常用的治療腦血管痙攣的藥物[9]。尼莫地平為L-電壓依賴性鈣離子通道拮抗藥，通過血腦屏障好并選擇性作用于腦血管，通過抑制腦動脈平滑肌內磷酸二酯酶活性，使動脈平滑肌細胞內環磷酸腺苷（cAMP）濃度增高，從而平滑肌松馳，血管擴張。尼莫地還通過減少神經元外Ca2+內流從而減輕神經功能損傷；目前還發現尼莫地平具有增加纖溶活性的作用，改善腦組織微循環[10]。對于目前的治療還是建議采用經靜脈持續定量的注射尼莫地平。

2.2 鉀離子通道開放劑（ potassium channel openers， PCOs）

PCOs是一種相對K+通透性的化合物的特異性增強細胞膜。蛛網膜下腔出血后平滑肌細胞 K+通透性下降，導致血管收縮。經過實驗證明，K+通道活化劑如克羅卡林、二氮嗪可以開放K+通道，提高通透性，并且促進 K+外流，從而擴張腦血管。對兔子進行實驗后，采用動脈內注以及局部應用的方法， 經過實驗發現動脈內注以及局部應用都能在很大程度上消除脈遲發性痙攣，其治療的效果有著對劑量的依賴[11]。動脈內注以及局部應用治療蛛網膜下腔出血 后腦血管痙攣在現階段的臨床應用詳細消息并不是很多，所以需要研究者深度研究。

3 糾正血管內皮細胞功能紊亂的藥物

血管內皮細胞是一層覆蓋在血管內腔的扁平細胞， 扁平細胞在調節纖溶凝血系統后能夠避免血管內皮細胞的凋亡（形成血管痙攣的的機制），從而治療腦血管痙攣這個病癥[12]。

3.1NO控釋體

NO控釋體是一種強效擴血管物質在L-精氨酸合成中血管細胞中的一氧化氮合酶（nitric oxide synthe-tase，NOS）。已知NO控釋體和ET-1之間存在相互調節作用，ET-1通過Ca2+內流促進NO控釋體釋放，而NO控釋體可通過激活可溶性鳥苷酸環化酶（SGC），抑制ET-1合成，減少Ca2+內流，使血管平滑肌舒張[13]。目前我國的臨床使用不多。

3.2 內皮素（Endothelin，ET）合成抑制劑和內皮素受體拮抗劑

血管ET是存在于血管內皮細胞的一種血管活性肽，由21個氨基酸組成，其作用是在血管內外進行縮血管。蛛網膜下腔出血后內皮細胞NO控釋體減少打破了NO控釋體與ET（內皮素）之間的平衡，導致內皮素介導血管痙攣的發生，選擇性或非選擇性ET（內皮素）受體拮抗劑和 ET（內皮素）合成抑制劑能在一定程度上改善腦血管痙攣[14]。克拉生坦（clazosentan）是非肽類內皮素受體拮抗劑，目前已應用于臨床，但是現階段我國對克拉生坦（clazosentan）的使用經驗報告不多[15]。

4 纖維蛋白溶解劑

由于蛛網膜下腔出血后形成的組織蛋白可活化多種縮血管因子從而導致血管痙攣，所以， 加大清除蛛網膜下腔的積血步伐，可以有效地阻止遲發性腦血管痙攣的發生[16]。清除積血的一般途徑是：釋放血性腦脊液、釋放鞘內注射組織型纖溶酶原激活物（Tissue plasminogen activator， tPA）、釋放尿激酶。通過以上途徑可以實現蛛網膜下腔積血吸收吸收和吸收的目的。在現階段，我國對纖維蛋白溶解劑的主要應用方式是局部注射或者鞘內注射，在臨床上的應用效果明顯，但是欠缺系統的理論結果，在應用的過程中會引起新的出血[17]。

5 中成藥

我國的傳統中醫認為蛛網膜下腔出血是腦中風的集中表現，而且其急性期病理特點是顱腦水瘀、絡破血溢等。再根據“活血可以止血”“見血休止血，首當祛瘀”等理論基礎，研究發現中醫治療腦血管痙攣的主要治療手段是活血化瘀、開竅醒腦[18]。

結束語

綜上所述：隨著科技的發展，對遲發性腦血管痙攣的病理生理過程的進一步明確，以及對其病癥的藥物治療手段隨著技術的革新、創新的研究將會對檢測遲發性腦血管的痙攣和早期腦缺血手段的發展有著促進作用，我們有理由相信對蛛網膜下腔出血后的遲發性腦血管痙攣治療效果將會越來越好。

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