幾種常用崩解劑的理化性能和應(yīng)用效果

敖玲玲　張晨芳　徐凱敏　陳 穎*

（1 湖州展望藥業(yè)有限公司，浙江 湖州 313000；2 浙江工業(yè)大學(xué)，浙江 杭州 310014）

幾種常用崩解劑的理化性能和應(yīng)用效果

敖玲玲1張晨芳2徐凱敏1陳 穎1*

（1 湖州展望藥業(yè)有限公司，浙江 湖州 313000；2 浙江工業(yè)大學(xué)，浙江 杭州 310014）

目的 考察市面常用崩解劑的理化性能和應(yīng)用效果。方法 采用顯微鏡觀察崩解劑的微觀形態(tài)，采用馬爾文激光粒度儀測定粒徑及分布；以吸水膨脹為評(píng)價(jià)指標(biāo)，研究其吸水性、流動(dòng)性和可壓性；以磷酸氫鈣為模型藥物，研究崩解劑種類和用量對崩解時(shí)間的影響。結(jié)果 低取代羥丙基纖維素為長纖維狀粉末，粒徑范圍廣，相對而言流動(dòng)性較差，可壓性較好，具有較大的表面積，使片劑易于成型，加大片劑崩解后的分散度；羧甲基淀粉鈉為類橢球狀粉末，粒徑分布較均勻，吸水性和流動(dòng)性很好，能夠顯著加快片劑的崩解。結(jié)論 在選擇崩解劑時(shí)，不僅要考慮崩解劑的種類，還要選擇崩解劑的型號(hào)、用量、來源。

崩解劑；微觀形態(tài)；膨脹性；粉體學(xué)性質(zhì)；崩解性能

崩解劑是提高片劑中藥物溶出度和生物利用度常用的輔料。常用的崩解劑種類［3］有低取代羥丙基纖維素（L-HPC）、羧甲基淀粉（CMS-Na）、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、甲基丙烯酸與二乙烯苯的樹脂Amber-1ielRP-88c。其中，L-HPC和CMS-Na因具有一系列優(yōu)越的理化性能而在實(shí)際生產(chǎn)中得到了廣泛的應(yīng)用。本文擬對不同廠家、型號(hào)的L-HPC和CMS-Na的性能進(jìn)行研究，并以磷酸氫鈣為模型藥物考察其崩解性能，為崩解劑的選擇提供一些理論數(shù)據(jù)。

1　儀器與材料

1.1儀器：電子天平BS224S9（德國Sartorius AG 公司）、離心機(jī)（Thermo Scientific Sorvall Legend Micro17R German）、BT-100型粉體綜合特性測試儀（丹東市百特儀器有限公司）、TDP-5單沖壓片機(jī)（泰州市天泰制藥機(jī)械廠）、ZB-1智能型崩解儀（上海第二分析儀器廠）、膨脹速度測定儀（自制）、電子顯微鏡（Leica DVM5000 HD）、Mastersize2000粒度儀（馬爾文儀器公司）

1.2材料：展望LH-21（湖州展望）、展望LH-22（湖州展望）、進(jìn)口LH-22（日本信越）、國產(chǎn)L-HPC（山東阿華）、展望CMS-Na（湖州展望）、展望速崩王（湖州展望）、磷酸氫鈣（國藥集團(tuán)化學(xué)制劑廠）

2　實(shí)驗(yàn)方法

2.1微觀形態(tài)：取少量的崩解劑粉末于載玻片上，在電子顯微鏡下觀察崩解劑的微觀形態(tài)。

2.2粒徑及其分布［1］：取少量粉末，用干法測粒徑法［2］，在馬爾文激光粒度儀下測崩解劑粉末粒徑及分布。

2.3吸水膨脹性

2.3.1自由吸水量［3-4］：取不同的崩解劑各2.0 g，置于事先稱重的離心管中，加入100 mL的水，室溫放置24 h，離心（5000 r/min）15 min，用滴管吸去上層液體，稱重，按以下公式計(jì)算輔料24 h吸水率：吸水率=（離心后下層樣品重-輔料樣品干重）/輔料樣品干重。

2.3.2自由膨脹體積［5］：將不同崩解劑粉末各2.0 g加入到100 mL量筒中，加去離子水100 mL，劇烈震動(dòng)攪拌，使粉末完全懸浮在水中，靜置過夜24 h后，觀察崩解劑膨脹后達(dá)到的刻度，記下吸水后樣品的體積。

2.3.3自由膨脹速度：精密稱取各崩解劑粉末3.0 g，用20N的力壓實(shí)。用膨脹速度測定儀測定體系在0、5、10、15、20、25、30 min的體積，以時(shí)間為橫坐標(biāo)，以膨脹率為縱坐標(biāo)，繪制崩解劑體積膨脹率隨時(shí)間變化的曲線圖

2.4粉體學(xué)性質(zhì)［6］

2.4.1流動(dòng)性：采用固定圓錐底法，取50 g的待測粉末，一定振動(dòng)頻率下使粉末通過漏斗均勻流到固定直徑的圓形器皿上，直到獲得最高的圓錐體為止，測量圓錐體的高，求休止角。

2.4.2可壓性：采用固定重量法測量，以一定強(qiáng)度的震動(dòng)使粉末均勻的流入一個(gè)100 mL杯子中，用刮片刮掉杯子上面多余的粉末，稱重，重量除以100即得松密度。在粉末均勻流入100 mL杯子的同時(shí)，給杯子一定強(qiáng)度的撞擊（3 min），用刮片刮掉杯子上面多余的粉末，稱重，重量除以100即得振實(shí)密度。

2.5崩解性能：將磷酸氫鈣、崩解劑（0%、2%、5%、10%）和硬脂酸鎂（1%）均勻混合，粉末直接壓片。按藥典要求測定崩解時(shí)間，評(píng)價(jià)崩解劑種類和用量對崩解性能的影響。

3　結(jié)果和分析

3.1微觀形態(tài)：由微觀形態(tài)觀察（圖1）可知：L-HPC呈長纖維狀或不均勻塊狀，L-HPC是用堿和氯化丙烯處理纖維素得到的一種白色不規(guī)則多孔的纖維或粉末［7］。CMS-Na是一種 淀粉羧甲基醚的鈉鹽［8］，呈類橢球狀。

圖1　崩解劑的微觀形態(tài)（×500）

圖2　粒徑分布圖（a）展望CMS-Na，（b）速崩王

圖3　自由吸水量和膨脹體積a）展望LH-21，b）展望LH-22，c）進(jìn)口LH-22，d）國產(chǎn)L-HPC，e）展望CMS-Na，f）展望速崩王（n=3）

圖4　崩解劑的體積膨脹率-時(shí)間曲線（n=3）

圖5　崩解劑的流動(dòng)性和可壓性a）展望LH-21，b）展望LH-22，c）進(jìn)口LH-22，d）國產(chǎn)L-HPC，e）展望CMS-Na，f）展望速崩王（n=3）

圖6　崩解劑種類和用量對磷酸氫鈣片崩解時(shí)間的影響a）展望LH-21，b）展望LH-22，c）國產(chǎn)L-HPC，d）進(jìn)口LH-22，e）展望CMS-Na，f）展望速崩王（n=3）

3.2粒徑及其分布：L-HPC呈長纖維狀（圖1）無法準(zhǔn)確測定粒徑及分布；CMS-Na類崩解劑呈類橢球狀，其粒徑分布結(jié)果見圖2。結(jié)果表明：CMS-Na的平均表面積粒徑為10 μm，粒徑分布范圍為1.5～50 μm，速崩王的平均表面積粒徑為32 μm，粒徑分布范圍為2～100 μm。速崩王是優(yōu)化的CMS-Na，其平均粒徑比普通的CMS-Na大，小粒徑顆粒比普通的CMS-Na少，具有更好的流動(dòng)性、吸水性、均一性及崩解性。

3.3膨脹性

3.3.1自由吸水量：崩解劑自由吸水量的結(jié)果（圖3）表明：高效崩解劑的平均自由吸水量從大到小分別是：展望速崩王（13.3 g/g）＞展望CMSNa（9.6 g/g）＞展望LH-21（5.2 g/g）＞展望LH-22（3.6 g/g）＞進(jìn)口LH-22（3.5 g/g）＞國產(chǎn)L-HPC（3.2 g/g）。CMS-Na屬于低取代度馬鈴薯淀粉的衍生物，其結(jié)構(gòu)與羧甲基纖維素類似，吸水膨脹作用非常顯著，遠(yuǎn)優(yōu)于L-HPC的吸水性能，吸水量是L-HPC系列吸水量的3～4倍。

3.3.2自由膨脹體積：從實(shí)驗(yàn)結(jié)果（圖3）可以看出，高效崩解劑的自由膨脹體積從大到小分別是：展望速崩王（18.5 mL/g）＞展望CMSNa（18.3 mL/g）＞展望LH-21（12.9 mL/g）＞展望LH-22（9.2 mL/g）=進(jìn)口LH-22（9.2 mL/g）＞國產(chǎn)L-HPC（7.7 mL/g）。CMS-Na類崩解劑自由體積膨脹率遠(yuǎn)高于L-HPC類崩解劑。其中，展望LH-21的自由體積膨脹率比展望LH-22、進(jìn)口LH-22、和國產(chǎn)L-HPC的自由體積膨脹率高。理論上取代度較高的L-HPC的膨脹性比取代度較低的要好一些，所以展望LH-21的自由體積膨脹率比展望LH-22會(huì)高。展望速崩王的自由體積膨脹率略高于展望CMS-Na。

3.3.3自由膨脹速度：不同崩解劑的自由膨脹速度結(jié)果（圖4）表明：高效崩解劑的平均自由膨脹速度從大到小分別是：展望速崩王＞展望CMS-Na＞展望LH-21＞展望LH-22＞國產(chǎn)L-HPC＞進(jìn)口LH-22。

前5 min內(nèi)，崩解劑的自由膨脹速率分別為展望速崩王25.6 mL/min、展望CMS-Na 8.7 mL/min、展望LH-21 4.7 mL/min、展望LH-22 3.7 mL/min、國產(chǎn)L-HPC 1.8 mL/min、進(jìn)口LH-22 1.7 mL/min。展望CMS-Na的自由膨脹速度明顯快于L-HPC類崩解劑，其中展望速崩王的自由膨脹速度更是遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他崩解劑。應(yīng)用于速崩片時(shí)，羧甲基淀粉鈉類崩解劑可使片子快速吸水膨脹。展望LH-21在30 min內(nèi)的吸水自由膨脹速度比展望LH-22、進(jìn)口LH-22、國產(chǎn)L-HPC的自由膨脹速度快，30 min時(shí)吸水膨脹速度逐漸趨于平緩，進(jìn)口LH-22和國產(chǎn)L-HPC的吸水膨脹速度相似，在5～10 min內(nèi)吸水速度基本無變化。

3.4流動(dòng)性和可壓性：休止角在25～35范圍時(shí)，流動(dòng)性很好；35～40時(shí)，流動(dòng)性一般；＞40時(shí)流動(dòng)性差。壓縮度＜20時(shí)，粉末的可壓性不好，流動(dòng)性好；＞40時(shí)粉末的可壓性很好，但流動(dòng)性很差。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果（圖5）表明：高效崩解劑的休止角從小到大分別是：展望速崩王＜展望CMS-Na＜國產(chǎn)L-HPC＜展望LH-21＜展望LH-22＜進(jìn)口LH-22；壓縮度從小到大分別是：展望速崩王＜展望CMS-Na＜國產(chǎn)L-HPC＜展望LH-22＜進(jìn)口LH-22＜展望LH-21。展望CMS-Na和速崩王呈類橢球狀，粒徑分布較較均勻，流動(dòng)性好，可改善顆粒的成形性，吸水膨脹作用非常顯著，其吸水膨脹后膨脹率為原體積的200-300倍［9-10］流動(dòng)性大大提高，但可壓性不如纖維狀的產(chǎn)品。展望LH-21的流動(dòng)性和可壓縮性均優(yōu)于進(jìn)口與國產(chǎn)對照品，而LH-22的可壓縮性略低于進(jìn)口對照品，但流動(dòng)性和可壓性均優(yōu)于國產(chǎn)對照品。壓片中要綜合相關(guān)影響因素選擇崩解劑。

3.5崩解劑種類和用量對崩解性能的影響：實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖6：當(dāng)崩解劑的用量為0%時(shí)，磷酸氫鈣片無法崩解；崩解劑用量為2%～5%范圍時(shí)，崩解劑用量越多，磷酸氫鈣片崩解所需時(shí)間越短，其中，速崩王的崩解效果最好；崩解劑用量為5%～10%時(shí)，大部分崩解劑都呈現(xiàn)出崩解劑用量越多，崩解時(shí)間越長的情況，可能是隨著崩解劑的用量增加，L-HPC變現(xiàn)出的粘合劑的作用更加明顯，而羧甲基淀粉鈉類的崩解劑也因?yàn)樯傻倪^多凝膠阻礙了水分的進(jìn)一步的吸收。國產(chǎn)與進(jìn)口的L-HPC的處方片劑的崩解時(shí)限做比較，結(jié)果證明國產(chǎn)的L-HPC質(zhì)量已達(dá)到進(jìn)口L-HPC的質(zhì)量要求，這與方曉玲［8］等在幾種新型輔料在速釋片劑中的應(yīng)用中的結(jié)論一致。

4　討　論

CMS-Na系列崩解劑的吸水膨脹性能遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于L-HPC系列崩解劑，其中展望速崩王的理化性能、吸水性能和促崩解性更好，是CMS-Na的高端系列產(chǎn)品。本文的結(jié)果與李劍惠［11］的研究結(jié)論吻合。LH-21的崩解性能優(yōu)于LH-22，主要原因是LH-21的取代度更高導(dǎo)致膨脹性更好，但高取代度羥丙基含量高，水化度比低取代度較高，有時(shí)崩解作用和促進(jìn)溶出作用比高取代度較好。

片劑崩解時(shí)間的影響因素很多，如制劑工藝，濕法制粒壓制速崩片與直接粉末壓片對片劑崩解的影響；實(shí)驗(yàn)室小試與中試放大生產(chǎn)間工藝參數(shù)的改變對片劑崩解的影響等等。崩解劑的種類、型號(hào)、用量、來源對片劑崩解性能的影響很大，處方研究需要根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和崩解劑本身的性質(zhì)來綜合選擇合適的崩解劑。本文為崩解劑的篩選和應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

［1］楊明世，果青.一些常用片劑填充劑與崩解劑的性能比較［J］.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，18（5）:316-319.

［2］黃桂華，李愛國.國產(chǎn)與進(jìn)口微晶纖維素性能的比較［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003，34（11）:516-562.

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Properties and Application of Commonly Used Disintegrants

AO Ling-ling1， ZHANG Chen-fang2， XU Kai-min1， CHEN Ying1*
（1 Huzhou Zhanwang Pharmaceutical Co. Ltd， Huzhou 313000， China； 2 Zhejiang University of Technology， Hangzhou 310014， China）

Objective To evaluate the properties and application of commonly used disintegrants in markets. Methods Microscope was used to observe the microstructure of disintegrants. Melvin Laser Granulometer was used to measure the particle size and distribution. Water swelling was used as index to study the hydroscopicity，flowability and compactability. Calcium hydrogen phosphate was used as model drug to evaluate the effects ofkinds and amounts of disintegrants on disintegrating time. Results Low-substituted hydroxypropyl cellulose was long fibrous powder， with less flowability and better compactability. Carboxymethyl starch sodium was elliptic spherical powder， with uniform particle size distribution， good liquidity and water imbibition.

Disintegrants； Micromorphology； Expansibility； Powder property； Disintegration characteristic

R285

B

1671-8194（2015）16-0020-03

E-mail：chenfang531@163.com

Conclusions Not only Kinds and types of disintegrants， but also dosage and source should be taking into consideration when choosing disintegrants.