血漿纖維蛋白原與糖尿病腎病的相關性研究

馬 靜，趙立華，謝 云

（天津醫科大學代謝病醫院神經內科，天津300070）

糖尿病腎臟病變（diabetic nephropathy,DN）是糖尿病主要的微血管并發癥之一，在糖尿病患者中的發病率為20%～40%，是導致終末期腎病發生的最重要原因之一。目前認為糖尿病腎病發病可能與遺傳易感性、糖脂代謝紊亂及腎小球血流動力學改變等因素有關。血漿纖維蛋白原(FIB)可以反映體內凝血與纖溶系統紊亂。本研究主要探討DN的危險因素，了解FIB水平與尿微量白蛋白(UMA)的相關性及其在DN中的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2013年1月至2014年4月我院住院的2型糖尿病（T2DM）患者541例，其中男309例，女232例，均符合1999年WHO診斷標準。排除出現糖尿病急性并發癥、急性感染、近期手術、創傷及急慢性腎損傷等疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 根據24 h UMA含量將T2DM患者分為3組：D1組，正常白蛋白尿組（UMA<30mg/24 h）375例；D2組，微量白蛋白尿組（UMA30～300mg/24 h）110例；D3組，臨床蛋白尿組（UMA>300mg/24 h）56例。

1.2.2 根據FIB的檢測水平，采用四分位數法將T2DM患者分為4組：F1組（FIB<2.5 g/L）115例，F2組（FIB 2.5～2.89 g/L）152 例，F3 組（FIB 2.9～3.29 g/L）117例和F4組（FIB≥3.3 g/L）157例。

1.2.3 采取患者清晨空腹靜脈血，應用德國Byer公司的全自動生化分析儀測定腎功能、血脂，透射比濁法測定FIB，高效液相法測定糖化血紅蛋白(HbA1C)。所有患者留取24 h尿液，采用放射免疫分析法測定24 h UMA。同時測量身高、體質量，計算體質量指數（BMI），詢問高血壓病病史。

1.3 統計學方法 采用SPSS17.0軟件進行統計學分析。各組數據均進行正態性檢驗，非正態分布變量經自然對數轉換成近似正態分布后進行分析，數值變量以x±s表示，數值變量組間比較采用單因素方差分析，分類變量組間比較采用χ2檢驗，并采用Spearman進行相關性分析，校正混雜因素采用多因素Logistic回歸分析法。

2 結果

2.1 各組一般資料的比較 D1、D2、D3組間病程、甘油三酯（TG）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、FIB、高血壓患病率差異均有統計學意義（P均＜0.05）。年齡、性別、BMI、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、HbA1C、C反應蛋白（CRP）等差異均無統計學意義（P均>0.05）（表1）。其中，FIB在正常白蛋白尿組和微量白蛋白尿組間的差異無統計學意義（P＞0.05），而在正常白蛋白尿組和臨床蛋白尿組，微量白蛋白尿組和臨床蛋白尿組間的差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 各組一般資料比較Tab1 Comparison of clinicalcharacteristicsamong groups

表1 各組一般資料比較Tab1 Comparison of clinicalcharacteristicsamong groups

組別 n 男/女 年齡/歲 病程/d BMI/（kg/m2） HbA1C/% TG/（mmol/L） TC/（mmol/L）D1 375 207/168 57.09±11.81 8.00±6.95 26.87±4.15 8.85±2.02 1.90±1.33 5.13±2.52 D2 110 68/42 58.93±11.15 10.44±8.94 27.09±3.84 9.57±6.74 2.52±3.16 5.30±1.47 D3 56 34/22 58.63±11.37 13.10±8.01 28.01±3.69 8.63±1.78 2.16±1.32 5.28±1.31 F 1.283 13.732 1.633 2.012 4.727 0.288 P 0.278 <0.001 0.197 0.135 0.009 0.750組別 n LDL-C/（mmol/L） HDL-C/（mmol/L） CRP/（mg/L） Cr/（μmol/L） FIB/（g/L） UA/（μmol/L） 高血壓/%D1 375 3.19±1.00 1.29±0.31 2.52±3.42 65.25±27.48 2.90±0.63 303.39±86.93 44.78 D2 110 3.35±1.12 1.27±0.34 2.91±3.26 71.04±24.86 2.97±0.54 329.84±100.5 58.88 D3 56 3.37±1.08 1.28±0.31 3.56±4.57 88.97±36.99 3.58±0.87 334.98±78.69 76.36 F 1.537 0.099 2.264 16.364 27.488 5.184 P 0.216 0.905 0.105 <0.001 <0.001 0.006

2.2 FIB與其他指標的相關性分析 FIB與年齡、TG、TC、LDL-C、Cr、UA、UMA、CRP 和高血壓患病率呈正相關(P 均<0.05)，與病程、BMI、HbA1C、HDL-C無相關性(P均>0.05)。

2.3 FIB各組間UMA及DN發病率的比較 FIB組間UMA、DN患病率差異均有統計學意義（P均＜0.05）（表 2）。其中，UMA 和 DN 發病率在 F1 組和 F2組，F3 組和 F4 組間的差異無統計學意義（P＞0.05），而在F1組和F3組，F1組和F4組，F2組和F3組，F2組和F4組間的差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 各組UMA及DN發病率的比較Tab 2 Comparison ofUMA and theoccurrenceofDN am onggroups

表2 各組UMA及DN發病率的比較Tab 2 Comparison ofUMA and theoccurrenceofDN am onggroups

*UMA經自然對數轉換后進行分析

組別 n lnUMA*/（mg/24h） DN/%F1 115 3.02±0.90 20.87 F2 152 2.97±0.92 18.42 F3 117 3.55±1.14 43.59 F4 157 3.69±1.30 40.13 F 15.954 P<0.001

2.4 回歸分析 在校正病程、TG、Cr、UA、高血壓病史因素后，FIB 的 OR（95%CI）=1.706（1.243～2.340），P=0.001，表明FIB是DN的獨立危險因素。

與F1組相比，F3組與F4組發生DN的風險增加，校正多因素后，雖然OR逐漸減少，但發生DN的風險仍然是增加的，其中F2組和F1組間的差異無統計學意義（P＞0.05）（表 3）。

表3 FIB與DN的相關危險度分析Tab3 DN risk according to thequartilesof FIB

2.5 ROC曲線分析 FIB的ROC曲線下面積（AUC）為 0.624±0.026（95%CI為 0.574～0.675），P<0.001，最佳臨界值為2.90 g/L，預測DN的靈敏度為68.7%，特異度為57.3%。

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病的常見并發癥，起病隱匿，從診斷糖尿病到尿常規中出現蛋白尿，一般需要5～10年[1]，這一點與本研究結果中提示病程是其危險因素相吻合，而此時腎臟的病理改變已不可逆，即使嚴格控制代謝指標也不能控制腎病的發展進程，故早期預防極為重要。本研究顯示糖尿病腎病與HbA1c無相關，也就是說嚴格控制高血糖并不能延緩糖尿病腎病的發生、發展，這在一些文獻中也有證實[2]，故尤其是對于老年患者須要適當控制血糖，避免低血糖的危害。

大量研究表明，糖尿病患者體內存在凝血、纖溶功能及血小板活性異常，呈血液高凝狀態，患者血漿FIB水平會明顯升高[3-4]。FIB是肝臟合成的體內一種重要的凝血因子，在機體主要參與凝血功能，轉化為纖維蛋白形成血栓并促使血小板的聚集[5]，導致纖溶抑制，其水平升高可導致血液中蛋白含量增加，從而使血液黏度增加，進而改變血管內皮細胞的切變力，同時其降解產物還可以直接損害血管壁[6]。糖尿病患者血漿中FIB含量增加，導致糖尿病病人處于高滲狀態，血液相對濃縮，黏滯性明顯升高，使血液流動緩慢，微循環血液流動不暢，甚至發生閉塞，形成血栓，使局部組織缺血缺氧，微循環障礙[7]。FIB水平升高所致的血小板和血管內皮細胞功能損傷，血管通透性增加等病理變化，會促進微血管病變的發生與發展[8-9]。FIB是反映凝血亢進與纖溶活力下降的指標，是血栓形成的前體物質，臨床表現為血栓形成傾向[10]，有利于腎小球內微血栓形成，同時作為急性時相反應蛋白，其增高預示著血管壁有炎癥現象，可加速腎小球病變[11]。而腎病綜合征及慢性腎病患者 (不論是否合并有慢性腎功能衰竭)均存在高凝狀態，FIB含量增高為其重要特征，纖維蛋白在腎小球的沉積是腎病患者最常見的病理變化，35%的病例會發生血栓形成[12]。DN患者在病變部位發生血栓或微血栓形成時也可使機體纖溶系統活性進一步加強[13]。本研究結果提示FIB升高與糖尿病腎病的發生、發展關系密切，是其獨立危險因素，可作為預測評估的重要指標之一，改善體內FIB含量對控制和治療糖尿病腎病有著重要的意義。對FIB進行ROC曲線分析的結果提示，當FIB>2.90 g/L時發生DN的風險增加，適時對FIB進行干預有利于延緩DN的發生與發展。

值得注意的是，本研究結果提示糖尿病腎病患者的血尿酸水平升高，但OR值提示尿酸并不是糖尿病腎病的危險因素，這可能是由于糖尿病腎病患者腎臟功能減退，腎小管排泄尿酸的能力減退，從而使血尿酸升高。

總之，糖尿病患者的血液處于高凝狀態，是導致糖尿病患者微血管病變的主要原因。因此，定期檢查FIB對于了解患者病情發展，控制糖尿病腎病的發展有重要意義。對糖尿病患者的治療應控制血糖，還應適度抗凝，改善微循環，從而延緩微血管病變的發生、發展。

[1]陳仁涉，高芳坤，魏潔.微量白蛋白尿的發生機理、預后及治療[J].國外醫學.臨床生物化學與檢驗學分冊,1997,18(4):156

[2]葉國強.糖化血紅蛋白及血脂檢測在…型糖尿病腎病病程中的變化關系[J].實驗與檢驗醫學,2009,27(2):127

[3]Coban E,SariR,Ozdogan M,etal.Levelsof plasma fibrinogen and d-dimer in patientswith impaired fasting glucose[J].Exp Clin EndocrinolDiabetes,2005,113(1):35

[4]李桂英.糖尿病患者血漿纖維蛋白原及D-二聚體水平變化及意義[J].臨床醫學,2010,23（3）:652

[5]阮森林，夏晴輝，丁成國.2型糖尿病腎病患者超敏CRP、纖維蛋白原及D-二聚體水平變化的臨床意義[J].中國衛生檢驗雜志,2012,22(6):1359

[6]王莉.2型糖尿病患者血漿D二聚體及血漿纖維蛋白原監測的臨床意義[J].檢驗醫學與臨床,2011,8(8):974

[7]姚穎，張薔.2型糖尿病患者血液流變學分析[J].中國慢性病預防與控制,2011,19(4):420

[8]Sobel B E,Hardison R M,Genuth S,etal.Profibrinolytic,antithrombotic,and antiinflammatory effects of an insulin-sensitizing strategy in patients in the bypass angioplasty revascularization investigation 2 diabetes(BARI 2D)trial[J].Circulation,2011,124(6):695

[9]王照峰，張虎，馬紅雨，等.2型糖尿病微血管病變患者D-二聚體、FIB及Lp(a)檢測的臨床意義[J].中國誤診學雜志,2012,12(5):1108

[10]王照峰，張虎，趙瑞敏，等.D-二聚體、FIB檢測2型糖尿病合并微血管病變時的臨床意義[J].空軍醫學雜志,2012,28(3):132

[11]李春仙，史訓忠.2型糖尿病腎病患者血D-二聚體、纖維蛋白原、C反應蛋白水平的臨床意義[J].檢驗醫學,2010,25(2):107

[12]周立紅，劉敏涓，石惠敏，等.慢性腎功能衰竭血液透析對纖維蛋白原的影響[J].中原醫刊,2000,27(2):28

[13]蘇景巖.2型糖尿病患者血漿D-二聚體、凝血四項指標變化的分析及臨床意義[J].心血管病防治知識,2011,10(3):13