基于CYP3A4代謝性相互作用的兒童用藥安全分析

郭興蕾，曲素欣，于春華

（1.山東省青島市婦女兒童醫(yī)院藥劑科，山東青島266034；2.山東省青島市中心醫(yī)院藥劑科，山東青島266042）

基于CYP3A4代謝性相互作用的兒童用藥安全分析

郭興蕾1，曲素欣1，于春華2

（1.山東省青島市婦女兒童醫(yī)院藥劑科，山東青島266034；2.山東省青島市中心醫(yī)院藥劑科，山東青島266042）

目的為兒童安全用藥提供參考。方法檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，查閱相關(guān)書籍，并歸納總結(jié)兒科常見CYP3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑可能產(chǎn)生的代謝性相互作用。結(jié)果基于CYP3A4的代謝性相互作用是兒童用藥中產(chǎn)生不良反應(yīng)的重要原因。結(jié)論研究兒科用藥中基于CYP3A4的代謝性相互作用，可預(yù)防和減少藥物間的相互作用，最大限度地提高兒童用藥的有效性和安全性。

細(xì)胞色素氧化酶；代謝性相互作用；兒童用藥

參與藥物代謝的多種酶系中，最重要的是CYP450，而其中最重要的為CYP3A4。據(jù)統(tǒng)計，約150多種藥物是其底物，約占全部藥物的50%。近年來，兒童用藥中，多種藥物使用的情況在臨床上日益顯著。陳建玉等［1］的報道顯示，2004年至2009年河南省兒童清開靈注射液的藥品不良反應(yīng)報告中聯(lián)合用藥占16.26%，且說明書中兒童安全用藥信息、用法、用量缺失。因此，關(guān)注兒童合理用藥，保障兒童用藥安全，意義重大。但由于參考文獻(xiàn)和說明書參考價值有限，筆者歸納總結(jié)了成人基于CYP3A4的代謝性相互作用可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)及中藥與CYP3A4關(guān)系的研究現(xiàn)狀，僅供參考。

1　CYP3A4概述

CYP3A是人體肝臟和小腸內(nèi)含量最多的亞型，包括3A4，3A5，3A7，3A43，肝臟中以CYP3A4為主。CYP3A被認(rèn)為是藥物首過效應(yīng)的主要酶，也是藥物發(fā)生相互作用的主要原因［2］。兒童常見的CYP3A4的底物及CYP3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑見表1。

表1　兒童常用CYP3A4的底物、抑制劑及誘導(dǎo)劑

2　兒童用藥中已有或潛在的藥物相互作用

2.1大環(huán)內(nèi)酯類

據(jù)統(tǒng)計，70%以上的兒童用藥不良反應(yīng)由抗菌藥物引起。大環(huán)內(nèi)酯類是兒童常用的抗菌藥物，既是CYP3A4的底物，又是其抑制劑。紅霉素和克拉霉素的酶抑制作用最強(qiáng)，其次是交沙霉素和乙酰螺旋霉素，阿奇霉素基本無抑制作用［3］。因此，兒童在使用紅霉素和克拉霉素時，應(yīng)避免同時使用CYP3A4的底物。但也有報道稱，成人中與CYP3A4親和力很低的羅紅霉素可與CYP3A4底物卡馬西平、他克莫司、他汀類產(chǎn)生相互作用，成人中阿奇霉素與他克莫司也有相互作用，且阿奇霉素在兒童中的不良反報道最多，其機(jī)制有待進(jìn)一步探究。

2.2抗真菌藥

小兒的真菌感染常為繼發(fā)感染，多在血液病與惡性腫瘤等基礎(chǔ)上發(fā)病。在我國，小兒以念珠菌和曲霉菌多見。伊曲康唑和酮康唑為CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，同時也是其底物；氟康唑?qū)YP3A4抑制作用較弱，每日用量超800mg才會發(fā)生，故臨床意義不大；特比萘芬與CYP3A4結(jié)合較少。

2.3抗病毒藥物

蛋白酶抑制劑是用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的新一代抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，對CYP3A4抑制作用由強(qiáng)到弱依次為利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、沙奎那韋［4］。非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑中，奈韋拉平為CYP3A4的誘導(dǎo)劑，依非韋倫對CYP3A4具有抑制和誘導(dǎo)雙重作用，地拉韋啶則為CYP3A4的抑制劑。

2.4心血管藥物

2.5精神藥物

2.6免疫抑制劑

由于他克莫司可有效預(yù)防和治療兒童肝臟、腎臟和心臟等器官移植后的排斥反應(yīng)，因此其逐漸取代環(huán)孢素（CsA）成為器官移植術(shù)后的首選藥物［8］。當(dāng)他克莫司出現(xiàn)不良發(fā)應(yīng)，或在器官移植術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥時，常需合并用藥。他克莫司是CYP3A4的底物，同時也可抑制CYP3A4。因此，他克莫司可與多種藥物產(chǎn)生相互作用誘發(fā)不良反應(yīng)。臨床應(yīng)密切監(jiān)測其血藥濃度，據(jù)此調(diào)整劑量，以達(dá)到良好的治療效果。

2.7抗結(jié)核類

利福霉素類是治療結(jié)核病的一線藥物，可誘導(dǎo)包括CYP3A4在內(nèi)的多種P450同工酶，如利福平、利福噴丁和利福布丁。同時，異煙肼是CYP3A4的抑制劑。在成人，已報道基于CYP3A4產(chǎn)生相互作用的抑制劑、誘導(dǎo)劑及其底物見表2。

表2　成人基于CYP3A4產(chǎn)生相互作用的抑制劑、誘導(dǎo)劑及其底物

2.8中藥

近年來，中藥因不良反應(yīng)溫和、療效確切而被廣大兒科醫(yī)師和兒童家長認(rèn)可。但中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并不完善，其代謝及相互作用的研究尚在起步階段，故中藥與其他藥物聯(lián)用時的不良反應(yīng)日益增加，并逐漸引起廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視。葉林虎等［10］的體外試驗表明，兒科常用于治療手足口病和呼吸道感染的喜炎平注射液對CYP3A4有很強(qiáng)的抑制作用。常用于治療小兒咳嗽的止咳橘紅顆粒對CYP3A4有輕度抑制作用［11］。臨床使用時，應(yīng)注意潛在的藥物相互作用。對CYP3A4有抑制作用的中藥、中藥提取物和中藥制劑及底物見表3。

3　結(jié)語

藥學(xué)的不斷發(fā)展促進(jìn)了兒科的多藥聯(lián)用，其導(dǎo)致的藥品不良反應(yīng)也日趨嚴(yán)重。兒科醫(yī)師對兒童這一特殊用藥群體，在藥物治療中更應(yīng)權(quán)衡利弊，盡量避免由潛在相互作用的藥物序貫治療而導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，進(jìn)一步研究與CYP相關(guān)的藥物相互作用，并探討其機(jī)制，預(yù)防和減少藥物間的相互作用，可最大限度地提高兒童用藥的有效性和安全性。

［1］陳建玉，張惠霞.從清開靈ADR/ADE報告和說明書分析看兒童安全用藥［J］.中國藥物警戒，2010，7（7）：417-420.

［2］David SE.In vitro and pharmacophore in singts into CYP3A enzymes［J］.Pharmaccological Sciences，2003，24（3）：161-166.

表3　對CYP3A4有抑制作用的中藥、中藥提取物和中藥制劑及底物

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R969.3；R985

A

1006-4931（2015）18-0080-02

郭興蕾，女，碩士研究生，藥師，主要研究方向為藥物代謝，（電子信箱）arleneray@163.com。

2015-03-30；

2015-04-21）