中醫藥在防治急性心肌缺血/再灌注損傷中的研究進展

朱文葉 王肖龍 高俊杰 陳驍康 陳鐵軍

1.上海中醫藥大學研究生院，上海 201203；2.上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 201203

冠心病已經成為全世界最主要的死亡原因之一，平均每年約有680 萬人死于該病，急性心肌梗死是冠心病中最為危重的一種，具有發病急、病情重、死亡率高的特點。目前治療急性心肌梗死最主要的手段是通過溶栓術、PCI 術、抗凝治療和冠狀動脈旁路移植術（CABG）等及時恢復冠狀動脈的血運，血運重建可以減少心肌梗死的壞死面積， 改善左室的收縮功能，但是在血運重建的同時，常常伴有再灌注引起的心肌損傷和心肌細胞的壞死， 我們稱為心肌缺血/再灌注損傷（MIRI）[1]。據統計，僅僅因為心肌梗死后心肌再灌注損傷引起的患者死亡率或心力衰竭發生率分別高達10%和25%[2]。

目前認為MIRI 與以下機制相關[3]：再灌注后的線粒體鈣超載、氧化應激、生理性pH 的恢復、三磷酸腺苷（ATP）的消耗等觸發了MPTP 的開放，從而導致心肌細胞的壞死。

現代醫學對于MIRI 治療性的干預措施包括缺血后適應、治療性低溫和高氧、遠程缺血性調節，現代的藥物治療包括再灌注前使用心房鈉多肽、MPTP 阻滯劑環孢霉素、新型抗糖尿病心臟保護藥物依克那肽，糖-胰島素-鉀（GIK）極化液、阿托伐他汀等[3-6]，這些藥物雖然顯示出可以不同程度地預防MIRI，但仍不理想，有些遠期效應尚不明確。近年來，中醫藥對MIRI 領域進行了大量的研究，并取得了一定的成果，因此在MIRI 的治療中，中醫藥的預防及治療值得去進一步探索。 現將中醫藥防治MIRI 的研究進展闡釋如下：

1 中醫病因病機

MIRI 的病理表現包括再灌注心律失常、短暫的心肌功能障礙、心肌頓抑和細胞凋亡[7]。臨床上表現為經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后無復流，再灌注心律失常及心力衰竭。中醫雖然沒有MIRI 的定義，但根據其胸悶、胸痛、心悸等的臨床表現，其病位在心絡、心脈，將其歸類為“胸痹心痛”、“心悸”、“喘證”等范疇。 患者多為老年人，因年老體虛，心陽不振，心陰內耗；或素體陽虛，胸陽不展，血行不暢；或情志失調，氣滯痰濁，而痹阻心脈；或飲食不當，恣食肥甘厚膩，日久損傷脾胃，以致清陽不升、氣機不暢、心脈痹阻，遂成本病，故氣滯血瘀、痰濁寒凝而致心血痹阻為其標實，心、脾、肝、腎虧虛，氣血陰陽失調，為其本虛。其病機與以下相關：

1.1 氣滯血瘀

津血同源，痰、瘀是人體津血的病理產物。氣滯血瘀，氣血運行不暢，水液代謝受到影響。再灌注復流初期，血流速度快易致水液潴留，在細胞內形成“水腫”和“痰飲”，進而導致血管內血流變緩，甚至造成無灌注現象[8]。

1.2 熱毒理論

中醫藥許多研究發現MIRI 的病理機制中炎癥、氧化應激與中醫的“熱毒”理論相關[9-10]，所謂“脈痹不已，復感于邪，內舍于心”。 PCI 治療造成冠脈斑塊破裂出血引起動脈內膜損傷、炎癥細胞聚集、缺血再灌注損傷等系列病理改變與心脈痹阻蘊久生熱釀毒，而毒邪最易腐筋傷脈，有驚人的相似之處，符合中醫“內生癰瘡”的病理表現[11]。

1.3 氣虛血瘀

MIRI 時心肌長時間的缺血缺氧， 導致心肌失養而引起不同程度的心氣虧虛。“心主血脈”、“氣為血之帥”，心氣虧虛日久，推動無力而致血行不暢，脈絡瘀阻，出現再狹窄。氣虛血瘀使心肌細胞失于濡養，進而心功能受損加重心肌的損傷及心肌細胞的凋亡。與現代醫學的再灌注時心肌能量代謝障礙，ATP 缺乏，引起心肌頓抑具有相似的原理[8]。

1.4 心陽虛衰，痰瘀阻絡

《張氏醫通·悸》所謂：“夫氣虛者，由陽氣內微，心下空虛，內動為悸。 ”心氣日虛導致心陽虛，氣血失于溫運，血行無力而致血瘀。 急性心肌缺血時，心臟受損，心陽心氣暴衰，心血瘀阻，從而導致臟腑功能、氣機升降、水液代謝的嚴重失調，體內代謝產物不能及時排除而蘊積于體內，從而產生痰、濕、瘀等病理產物。 當閉塞的心脈再通時由于外力作用使得心絡受損，加之炎癥細胞浸潤、聚集，痰瘀內阻，脈道輸送血液的功能障礙，導致氣血運行緩慢甚至中斷，則發生心肌缺血再灌注后無復流[12]。

1.5 痰瘀互阻

一些學者認為，急性心肌缺血的病因病機在于各種原因引起的臟腑功能障礙， 氣血津液化生障礙，致使痰濁內生。 痰濁直接附著于脈壁，導致氣血運行異常，血液瘀滯，痰瘀互結，心脈痹阻，發為胸痹而痛，當溶栓或PCI 冠脈血管再通時，微血栓、粥樣硬化的細小斑塊等隨著再灌注血流阻塞遠端血管，導致微血管循環障礙，從而導致再灌注后無復流，類似于中醫的痰瘀互結，阻礙絡氣運行，心絡瘀塞，形成血管微循環的無復流現象[12-13]。李輝等[14]認為MIRI 的發生以痰瘀痹阻心脈為基礎，以心之陽衰陰盛、陰陽格拒、濁毒損傷心之體絡為病機關鍵，屬本虛標實之證。

1.6 氣陰兩虛

心梗再灌注治療后出現無復流， 心肌缺血缺氧，導致心氣虛，血瘀于遠端，心肌少有血液供應而出現陰血虧虛，從而導致氣陰兩虛，出現“脈結代，心動悸”，類似于西醫再灌注心律失常。

2 中醫中藥的辨證施治

2.1 活血化瘀法

在西藥標準化治療基礎上，根據中醫辨證，使用活血化瘀中藥，可以降低機體炎性反應，對抗氧化應激，清除缺血心肌氧自由基，從而提高心肌組織的抗氧化能力，保護心肌細胞膜，進而保護缺血再灌注損傷心肌的作用[15-16]。本課題組通過對急性心肌梗死患者在PCI 術前給予活血化瘀中成藥速效救心丸治療[17]，治療組心肌損傷及其心肌梗死的再發生率明顯下降。動物實驗顯示，速效救心丸可以減少MIRI，其機制可能與其能抑制心肌細胞MPTP 的開放，保持心肌細胞線粒體的通透性相關。 血府逐瘀湯[18]是一個傳統的中藥方劑，為活血化瘀之良方。 在缺血/再灌注模型中，血府逐瘀湯[19]后處理能夠降低血清肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）濃度，進而穩定心肌細胞內環境和心肌電生理特性， 穩定心肌缺血/再灌注早期的心電活動異常，抑制再灌注心律失常，進而可達到減少MIRI 的目的。 丹參提取物[20]、舒血寧[21]清除氧自由基，減少心肌梗死面積，明顯減低心肌缺血/再灌注時大鼠血清中心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、CK 和CK-MB的含量，具有改善大鼠MIRI 血液生化指標的作用。

2.2 清熱解毒法

在西藥標準化治療的基礎上， 加用清熱解毒中藥， 不僅可以明顯減少心梗期間炎癥因子的表達，也能減少患者的臨床癥狀，起到心臟保護的作用。 總黃酮[22]是黃芩的有效部位，具有多種藥理作用，如抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化、抗腫瘤以及保護肝臟、心腦血管、神經元等作用。 本研究顯示，使用黃芩總黃酮后，Annexinv/P/I 法檢測心肌細胞的凋亡會明顯降低，血清中乳酸脫氫酶（LDH）、丙二醛（MDA）、髓過氧化物酶（MPO）含量也明顯下降，同時血清中超氧化物歧化酶（SOD）活性明顯升高。心肌中LDH 和CK 含量明顯升高，表明黃芩總黃酮能夠清除氧自由基，減少脂質過氧化產物的生成，減輕氧自由基對白細胞的激活作用，抑制中性粒細胞的呼吸爆發，進而又減少氧自由基生成， 減輕線粒體的損傷， 提高心肌細胞ATP 活性，從而增強心肌細胞功能，減輕心肌細胞損傷的程度。 研究表明黃芩莖葉總黃酮[23]可能通過下調STAT1蛋白和上調STAT3 蛋白表達， 而對心肌缺血/再灌注損傷時細胞凋亡有一定的防治作用。

2.3 益氣活血法

中醫認為“心主血脈”，心氣不足，則心血失于推動，血脈滯澀，以致瘀血、痰濁阻遏。 心肌缺血后[24]再灌注治療時能在短時間內使血流運行通暢，發揮祛除瘀滯的“治標”作用，但臟氣虧虛的“本”仍在，缺血后的再灌注相當于中醫的“破血作用”，“破血”則耗氣傷血，加重臟氣不足，血瘀更加嚴重，所以某些學者認為氣虛血瘀是缺血/再灌注的基本病機，臨床使用益氣活血藥物可以預防和治療缺血/再灌注損傷。袁峰等[25]在西醫標準治療，加用血小板Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，并以益氣活血中藥治療，不僅能夠提高心肌梗死PCI 術后梗死相關血管TIMI 血流，又可以改善急性心梗后早期左心室功能及預后。寬心合劑[26]、炙甘草湯[27]可以提高缺血/再灌注時心肌的SOD 活性， 降低ROS 和MDA含量，減輕氧自由基過氧化損傷，從而減少膜的脂質過氧化損傷，最終達到對缺血缺氧心肌的保護作用。延胡索的粗提物延胡索堿[28]預處理可減少心肌細胞內Ca2+濃度，拮抗Ca2+超載，從而保護心肌缺血/再灌注損傷。

2.4 溫陽活血法

心陽是指心的功能，心主血脈，心陽不足則無力鼓動，血脈失于溫運，脈澀不通而出現血瘀之象。使用溫陽活血藥物，可以減少心肌再灌注損傷，從而起到心臟保護作用[29]。 臨床應用參附注射液[30-31]預處理可增加缺血/再灌注心肌SOD 活性， 提高自由基的清除力，降低線粒體MDA 的含量，減輕Ca2+誘發的線粒體腫脹和減少MPTP 開放， 抑制心肌缺血/再灌注誘發的線粒體通透性轉換， 減少線粒體跨膜電位的耗散，減輕心肌細胞凋亡，減少實驗大鼠心臟梗死面積，而對缺血/再灌注心肌發揮保護作用。

2.5 痰瘀并治法

再灌注時血流速度快，使細胞內外的水及電解質平衡驟然間紊亂，細胞內的水、鈉、鈣明顯增多，類似于中醫水液留聚，因此化痰通絡法能疏暢脈絡，使氣血條達，心得血之濡養，而“通則不痛”。動物實驗顯示[32]，化痰法可以減少心肌缺血/再灌注時的氧化應激，抑制心肌細胞的凋亡，從而起到減少MIRI 的作用。瓜蔞皮注射液[33]能夠顯著提高急性心肌缺血大鼠體內內皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性，促進其NO 的合成；同時可顯著抑制大鼠內皮素-1（ET-1）的合成，維護缺血心肌正常生理功能，增強冠狀動脈的擴張，增加冠脈流量。

2.6 益氣養陰法

氣虛日久可導致陰虛， 陰虛日久亦可致氣虛。MIRI 時患者存在不同程度的氣陰兩虛， 治療時應益氣養陰，氣充陰旺，血液順暢則無瘀滯之虞[34]。 實驗表明[35]，在家兔心肌缺血/再灌注的同時，靜脈推注參麥注射液，能抑制誘導型一氧化氮合酶（iNOS）活性，提高結構型一氧化氮合酶（cNOS）活性，促進NO 的釋放，明顯降低鈣調神經磷酸酶（CaN）活性，有效減輕心肌損傷。參麥注射液[36]也可降低缺血/再灌注損傷后大鼠心肌組織HMGB-1 的表達水平， 減少炎癥細胞浸潤受組織，減輕病理的損傷，使胞內外信號轉導通路不能被激活，減少致炎細胞因子釋放，抑制炎性反應，從而減輕MIRI，保護心肌。 在西藥及冠脈介入手術治療心肌梗死同時聯合應用參麥注射液治療[37]，可增加冠脈灌注，可以發揮中藥益氣養陰、強心、升壓、抗休克及抗炎等功效，可改善心肌微循環，增加冠脈灌注，降低無復流發生率，有效改善患者心功能。

3 結語

近年來，在西醫標準治療基礎上，加用中藥治療急性心肌梗死再灌注損傷的報道較多，中西醫結合治療對于減少心肌再灌注損傷、緩解急性心肌梗死患者的臨床癥狀及提高生活質量起到一定的作用，豐富了心肌梗死的治療手段，提高了療效。 但是目前存在的問題是：大部分的治療方法缺乏大規模臨床試驗的證據，并且對藥物的作用機制探討并不深入。因此，作為從事心血管專業的中西醫結合醫生，需要進一步深入研究中西醫結合防治急性心肌梗死再灌注損傷的作用機制，有必要組織全國的中西醫結合醫生進行隨機、雙盲、對照的大規模臨床試驗，為中西醫結合治療心肌梗死再灌注損傷提供臨床循證醫學證據，進而促進中西醫結合事業的發展。

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