2-溴4-氟乙酰苯胺的合成工藝研究綜述

尹麗華 姚路路（金凱（遼寧）化工有限公司，遼寧阜新123129）

2-溴4-氟乙酰苯胺的合成工藝研究綜述

尹麗華 姚路路（金凱（遼寧）化工有限公司，遼寧阜新123129）

2-溴-4-氟乙酰苯胺是一種重要的含氟精細(xì)化工中間體，在其主要合成方法中，以乙酰化、溴化法工藝最為適合工業(yè)化生產(chǎn)：先在溶劑中進(jìn)行乙酰化反應(yīng)生成對(duì)氟乙酰苯胺，再經(jīng)過(guò)與溴素-雙氧水的溴化、氧化溴化反應(yīng)制得2-溴-4-氟乙酰苯胺粗品，粗品經(jīng)還原劑處理、重結(jié)晶后得到2-溴-4-氟乙酰苯胺成品，因其不含醌類(lèi)雜質(zhì)及硫元素，提高了下游產(chǎn)品催化劑的利用率，降低了下游產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。

對(duì)氟苯胺；溴素；雙氧水；2-溴-4-氟乙酰苯胺；精細(xì)化工中間體

2-溴-4-氟乙酰苯胺是一種重要的含氟化工中間體，它除了是磺胺類(lèi)藥物的原料，可以用作止痛劑、退熱劑外，還可用作合成高效、無(wú)毒、低殘留的新型含氟農(nóng)藥。該類(lèi)農(nóng)藥是水稻、蔬菜、水果、甘蔗、玉米等農(nóng)作物害蟲(chóng)及蟑螂、白蟻等非農(nóng)業(yè)害蟲(chóng)的天敵，對(duì)人畜比較安全。

1.合成工藝綜述

經(jīng)檢索，早期的國(guó)內(nèi)外專(zhuān)利、非專(zhuān)利文獻(xiàn)上報(bào)道的2-溴-4-氟乙酰苯胺的制備方法較少，隨著2-溴-4-氟乙酰苯胺的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，對(duì)其研究逐步增多，歸納總結(jié)主要有三種方法：一是以對(duì)氟苯胺為原料，經(jīng)溴化、乙酰化的制備方法得到；二是以2-溴乙酰苯胺為原料，經(jīng)氟化的制備方法得到；三是以對(duì)氟乙酰苯胺為原料，經(jīng)溴化的制備方法得到。下面分別進(jìn)行詳述。

1.1 溴化、乙酰化法

公開(kāi)號(hào)為01-311056的日本專(zhuān)利中Ishikura Tsukasa Gunji Tomokazu提出了將對(duì)氟苯胺經(jīng)溴素溴化得到溴化產(chǎn)品的方法：以二氯甲烷、氯苯、甲苯等惰性溶劑作反應(yīng)溶劑，加入含氮的芳香族雜環(huán)化合物（如吡啶、喹啉、二甲基吡啶等），采用溴素溴化對(duì)氟苯胺，在-10—50℃反應(yīng)數(shù)小時(shí)，水洗分離油層，再經(jīng)精制得到2-溴-4-氟苯胺，產(chǎn)率為77.19%。公開(kāi)號(hào)為WO 031053945 A2的專(zhuān)利中Thompson Mervyn等提出了將溴化產(chǎn)物乙酰化的方法：以二氯甲烷為溶劑，用2-溴-4-氟苯胺與乙酰氯的二氯甲烷溶液冰浴降溫進(jìn)行乙酰化反應(yīng)，水洗分離油層，用硫酸鎂干燥過(guò)濾，減壓蒸餾除去二氯甲烷，得到2-溴-4-氟乙酰苯胺，產(chǎn)率為49%。

前者以對(duì)氟苯胺為原料，以溴素為溴化劑先進(jìn)行溴化，反應(yīng)不完全且易得到二溴產(chǎn)物，分離提純比較困難；后者采用乙酰氯進(jìn)行乙酰化，對(duì)2-溴-4-氟苯胺質(zhì)量要求高不說(shuō)，后處理步驟繁多且收率過(guò)低。

1.2 氟化法

公開(kāi)號(hào)為06-135856的日本專(zhuān)利中，Kikukawa Yasuo提出了N-羥基-N-苯基酰胺類(lèi)化合物經(jīng)氟化劑氟化制備含氟酰胺的方法：以N-羥基-N-苯基鄰溴乙酰胺為原料，以DAST（diethylaminosulfur trifluoride）為氟化劑，在二氯甲烷溶液中反應(yīng)數(shù)分鐘，用碳酸氫鈉除去過(guò)量的反應(yīng)物，分離二氯甲烷層，再將二氯甲烷蒸餾出去得到2-溴-4-氟乙酰苯胺，產(chǎn)率為80%。此工藝路線(xiàn)，雖操作簡(jiǎn)單，但原料不易得且單步收率較低。

1.3 乙酰化、溴化法

（1）Michael J.S.（J.Org.Chem.，28，1759，1962）中提出，以對(duì)氟乙酰苯胺為原料，以冰醋酸為反應(yīng)溶劑，將溴素的醋酸溶液滴加到反應(yīng)體系中，在60℃反應(yīng)1小時(shí)，乙醇水溶液重結(jié)晶，收率94%。該工藝簡(jiǎn)單，收率高。但反應(yīng)生成的溴化氫不能繼續(xù)參與反應(yīng)，溴原子利用率低，成本高。

（2）在Michael J.S.（J.Org.Chem.，28，1759，1962）的基礎(chǔ)上，CN201010597026專(zhuān)利提出了一種原料易得、工藝科學(xué)、操作簡(jiǎn)單，成本低且純度高的工業(yè)化制備2-溴-4-氟乙酰苯胺的技術(shù)，采用先乙酰化后溴化的兩步法：1、乙酰化：將對(duì)氟苯胺、有機(jī)溶劑加入反應(yīng)瓶中，加熱至50℃然后滴加乙酐，之后在55-100℃條件下反應(yīng)1-3h，制得中間產(chǎn)物對(duì)氟乙酰苯胺；2、溴化：45-55℃滴加溴素，并在50-60℃條件下反應(yīng)1-3h，之后40-55℃滴加氧化劑，在50-60℃條件下反應(yīng)1-3h，經(jīng)還原劑脫色析晶后，再經(jīng)重結(jié)晶得到2-溴-4-氟乙酰苯胺成品。該技術(shù)的主要優(yōu)點(diǎn)：1、整個(gè)工藝反應(yīng)時(shí)間短，操作簡(jiǎn)單，且乙酰化和溴化反應(yīng)基本達(dá)100%，得到的最終產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)；2、加入部分溴素反應(yīng)一段時(shí)間后，再加入氧化劑使生成的溴化氫即刻被氧化成溴，這樣就直接而且充分利用了溴素，從而降低了生產(chǎn)成本。

（3）CN201110218283專(zhuān)利提出了一種反應(yīng)時(shí)間較短，操作簡(jiǎn)單，且乙酰化和溴化的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品純度高、低成本，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)的方法，包括以下步驟：1、向燒瓶中加入190-210g二氯烷和110-112g對(duì)氟苯胺，室溫滴加100-105g乙酐，反應(yīng)放熱，升溫至85℃左右，攪拌半小時(shí)冷卻至30℃以下，滴加95-105g溴素，控制溫度30-40℃，控制1小時(shí)左右滴完；2、在此溫度范圍內(nèi)滴加75-85g30%雙氧水，滴完后攪拌3小時(shí)，加190-210g水和18-22g亞硫酸鈉，過(guò)濾，用95-105g二氯烷洗滌濾餅，再用95-105g水洗滌，將濾餅烘干得到2-溴-4-氟乙酰苯胺210g。

上述兩專(zhuān)利的合成方法，工藝簡(jiǎn)單，收率較高，但是產(chǎn)品中由于氧化劑參與反應(yīng)產(chǎn)生的醌類(lèi)雜質(zhì)未做控制，此外，用亞硫酸氫鈉脫色的同時(shí)去除過(guò)量的氧化劑，將硫元素帶入到了產(chǎn)品

圖2 清管器接球裝置管件圖（交換站）

圖3 清管器接球裝置管件圖（罐區(qū)內(nèi)）

為了便于管道吹掃和清洗，盡量采用長(zhǎng)半徑彎頭，方便清管器在管內(nèi)的推動(dòng)。經(jīng)過(guò)清管器的物料管道彎頭宜采用長(zhǎng)半徑彎頭（R=2.5D和R=4.0D），不經(jīng)過(guò)清管器的管道彎頭可選用短半徑彎頭，如圖1和圖2，不經(jīng)過(guò)清管器的管道選用了R=1.0D的短半徑彎頭。根據(jù)操作經(jīng)驗(yàn)，為了保證能順利將清管器裝入管道端部，應(yīng)在管道端部設(shè)置異徑。清管器接發(fā)球端設(shè)置方便操作的快開(kāi)盲板。另外，清管器接發(fā)球的管道三通處應(yīng)設(shè)置擋球條，防止球在運(yùn)行過(guò)程中卡在三通處。

5.結(jié)語(yǔ)

綜上所述，通過(guò)對(duì)江蘇某儲(chǔ)運(yùn)公司化工儲(chǔ)罐區(qū)項(xiàng)目的工藝與配管的研究，對(duì)于大型儲(chǔ)罐區(qū)項(xiàng)目在設(shè)計(jì)時(shí)不僅需要滿(mǎn)足國(guó)家相關(guān)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)，還需要根據(jù)客戶(hù)和工藝的要求進(jìn)行更為優(yōu)化的設(shè)計(jì)，本項(xiàng)目在設(shè)計(jì)中采用的軟管交換站和PIG清管器的設(shè)計(jì)方案，不僅大大降低了工程造價(jià)，且對(duì)物料的轉(zhuǎn)移和物料品種的更換帶來(lái)了極大的便利，項(xiàng)目建成后，在生產(chǎn)和使用過(guò)程中取得了較好的效果。

［1］《石油化工儲(chǔ)運(yùn)系統(tǒng)罐區(qū)設(shè)計(jì)規(guī)范（SHT 3007-2014）》中國(guó)石化出版社.

［2］樊寶德，朱煥勤，《油庫(kù)設(shè)計(jì)手冊(cè)》中國(guó)石化出版社.

［3］《石油化工企業(yè)設(shè)計(jì)防火規(guī)范（GB50160-2008）》中國(guó)計(jì)劃出版社.

［4］張薇娜.清管器（Pig）清洗技術(shù)［J］，洗凈技術(shù)，2003（8），25-29.

（4）CN201110245664.0專(zhuān)利提出了一種高品質(zhì)2-溴-4-氟乙酰苯胺的制備方法，包括以下步驟：1、將對(duì)氟苯胺、乙酰化用的溶劑加入到反應(yīng)釜中，常溫下滴加乙酰化試劑，滴加完畢后，在50-110℃下保溫反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物對(duì)氟乙酰苯胺；2、在25-100℃下滴加溴素，滴加完畢后，在25-60℃下滴加氧化劑，在30-60℃下保溫反應(yīng)；3、在30-60℃下加入不含硫的還原劑，保溫反應(yīng)20-60min，降溫，離心得到2-溴-4-氟乙酰苯胺粗品，粗品分別用堿液洗滌、溶劑打漿、離心，得到2-溴-4-氟乙酰苯胺產(chǎn)品。

該方法的優(yōu)點(diǎn)是工藝簡(jiǎn)單，可獲得醌類(lèi)雜質(zhì)、二溴化物和過(guò)氧化物等含量極低的2-溴-4-氟乙酰苯胺，且其不含有硫元素，提高了下游產(chǎn)品催化劑的利用率，降低了下游產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。

2.結(jié)論

上述2-溴-4-氟乙酰胺苯胺的三種合成方法中，以第三種乙酰化、溴化法路線(xiàn)最為經(jīng)濟(jì)合理，且經(jīng)過(guò)工藝的逐步完善，使該工藝優(yōu)點(diǎn)充分顯現(xiàn)，適合目前工業(yè)化生產(chǎn)的需求：

（1）先利用溴進(jìn)行溴化反應(yīng)，然后對(duì)生成的HBr用H2O2氧化成溴，繼續(xù)進(jìn)行親電取代反應(yīng)，這樣就使溴化反應(yīng)中產(chǎn)生的溴化氫被充分利用，使溴素利用率接近100%，這是當(dāng)今有機(jī)化合物制備中當(dāng)今的原子利用率高的綠色反應(yīng)條件；

（2）該方法可使乙酰化、溴素溴化和氧化溴化三種反應(yīng)在一個(gè)反應(yīng)釜內(nèi)完成，既節(jié)省了設(shè)備、操作簡(jiǎn)單，還減少了其它溶劑的使用，適合工業(yè)化生產(chǎn)；

（3）在后處理階段用不含硫的還原劑代替了含硫還原劑，使產(chǎn)品質(zhì)量滿(mǎn)足下游產(chǎn)品的合成需要，提高了下游產(chǎn)品催化劑的利用率，降低了下游產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。

參考文獻(xiàn)：

［1］居潔，高建榮，李郁錦.有機(jī)化合物的氧化溴化研究進(jìn)展.應(yīng)用化學(xué)，2010，27（6）：621-625.

［2］Kikukawa，Yasuo.Preparation of hetero cyclic and aromatic fluoro compounds.Jpn.KokaiTokkyo Koho，06135856，17May 1994.

［3］W.C.Peter Tsang，Nan Zheng，and Stephen L.Buchwald. Combined C-H Functionalization/C-N Bond Formation Route to Carbazoles.J.Am.Chem.Soc.，2005，127（42），pp 14560-14561.

［4］Rami，Harshad Kantilal and Thompson，Mervyn.Prepation of ureas as vanilloid receptor（VR1）antagonists.PCT Int.Appl.，20 03053945，03 Jul2003.

［5］王富民等，CN102120723，2-溴-4-氟乙酰苯胺的制備方法.

［6］孫曉東，CN102320987，一種2-溴-4-氟乙酰苯胺的制備方法.

［7］王淑芳等，CN102295572，2-溴-4-氟乙酰苯胺的產(chǎn)業(yè)化流程設(shè)計(jì)方法.

楊芬芬（1982-），女，河南省安陽(yáng)市，信息產(chǎn)業(yè)電子第十一設(shè)計(jì)研究院科技工程股份有限公司華東分院，研究生學(xué)歷，工程師，主要從事化工工藝設(shè)計(jì)工作。中。醌類(lèi)雜質(zhì)及硫元素的引入使下步合成反應(yīng)中用到的鈀催化劑嚴(yán)重中毒，導(dǎo)致其失活，轉(zhuǎn)化率急劇下降。