培美曲塞與順鉑配伍治療晚期肺腺癌132例療效與安全性分析

哈爾濱醫科大學附屬第三醫院(哈爾濱150081)

王 　嵐　劉寶剛

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培美曲塞與順鉑配伍治療晚期肺腺癌132例療效與安全性分析

哈爾濱醫科大學附屬第三醫院(哈爾濱150081)

王 嵐劉寶剛

目的：探討培美曲塞(PEM)聯合順鉑(DDP)一線治療局部晚期肺腺癌的療效與安全性。方法：將132例局部晚期肺腺癌患者隨機分為PP組與DP組，每組66例。PP組予以PEM+DDP(PP方案)進行治療，DP組予以多西他賽(DOC)+DDP(DP方案)治療，對比兩組患者近期療效與不良反應。結果：PP組患者ORR及DCR分別為46.97%、93.94%，與DP組的42.42%、90.91%相比無顯著性差異(P>0.05)；PP組的PFS、MST分別為4.85個月、10.51個月，與DP組的4.64個月和9.81個月無明顯差異(P>0.05)；PP組的1年、2年生存率分別為42.42%、19.70%，與DP組的39.39%、16.67%無顯著性差異(P>0.05)；PP組的骨髓抑制及消化道反應發生率分別為19.70%、39.39%，顯著低于DP組的74.24%、75.76%(P<0.05)，且PP組的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發生率為1.52%，顯著低于DP組的33.33%(P<0.05)。結論：PEM或DOC聯合DDP(PP或DP方案)一線治療局部晚期肺腺癌均具有確切療效，但PP方案的近期療效及生存期更好，骨髓抑制反應率顯著降低，化療安全性與耐受性較好。

肺癌是臨床常見惡性腫瘤之一，發病率以及死亡率均呈現全球增長趨勢，約有80%以上的肺癌患者為非小細胞肺癌(NSCLC)，其中60%以上為肺腺癌。鉑類聯合第三代抗腫瘤藥物兩藥化療方案治療晚期肺腺癌具有顯著療效。培美曲塞(PEM)是一種新型抗代謝類抗腫瘤藥物，本研究分析了培美曲塞(PEM)聯合順鉑(DDP)方案(PP方案)一線治療局部晚期肺腺癌的臨床療效與化療副作用，并與DP方案進行比較。

資料與方法

1臨床資料選擇我院2011年1月至2014年6月住院接受治療的局部晚期肺腺癌患者132例，以隨機數字表法分為PP組與DP組，其中PP組66例(男38例，女28例)，年齡45～78歲，平均58.34±3.26歲；TNM臨床分期：23例ⅢB期，43例Ⅳ期。DP組66例(男41例，女27例)，年齡42～80歲，平均57.62±3.73歲；TNM臨床分期：26例ⅢB期，40例Ⅳ期。兩組患者均符合納入標準：①均經病理組織學或者細胞學檢查確診為肺腺癌，AJCC2002分期標準判斷為晚期(ⅢB～Ⅳ期)；②患者均未接受任何手術治療、分子靶向治療或放化療等抗癌治療手段；③預計生存時間均>3個月；④至少具有1個直徑≥1cm的客觀病灶；④預計生存期>6個月；⑤Karnofsky (KPS)評分>60分；⑥治療前肝腎功能、血常規及心電圖檢查基本正常；⑧患者均自愿并簽署了知情同意書。也符合排除標準：①近期靶向藥物、手術或放化療史者；②具有化療禁忌證以及合并活動性感染患者；③合并癥狀性中樞神經系統轉移；④處于妊娠期或哺乳期婦女；⑤合并其他惡性腫瘤患者。并在性別、年齡、TNM臨床分期等方面經統計學處理無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2.1化療方案：①PP組予以PP方案一線化療，即：PEM 500mg/m2+100ml生理鹽水靜脈滴注，控制在10～30min內滴完，d1；DDP 75mg/m2靜脈滴注，d1～d3；21d為1個化療周期，連續化療≥3個周期。②DP組予以DP方案一線化療，即：DOC 75mg/m2靜脈滴注，d1；予以DDP 75mg/m2靜脈滴注，d1～d3；21d為1個化療周期，連續化療≥3個周期。

2.2預處理與對癥處理：①PP組：在PEM用藥前1周，予以維生素B12肌肉注射，1000μg/次，每3個周期給藥1次；并予以葉酸口服，400μg/d，持續用藥直至PEM用藥結束后第3周；于化療前1d、當天以及療程結束后1d予以地塞米松口服，3.75mg/次，2次/d；在靜脈滴注DDP時，常規予以水化以及利尿處理。②DP組：在DOC用藥前1d、當天以及療程結束后1d予以地塞米松口服，7.5mg/次，2次/d；治療當天應用DOC前30min，予以地塞米松10mg靜脈注射，予以400mg甲氰咪胍靜脈滴注，予以12.5mg異丙嗪肌肉注射，以預防發生過敏反應。③對癥處理：兩組化療前均予以5-HT3受體拮抗劑，以預防發生嘔吐反應。常規予以保肝、補液等對癥處理，對于≥Ⅲ度骨髓抑制者，予以皮下注射重組人粒細胞刺激因子。

3觀察指標分別于化療前及化療療程結束后，觀察血液生化、血常規、心電圖、肝腎功能、肺部影像學(CT、X線片或B超等)、臨床表現改善情況。

4評價項目及標準

4.1近期療效根據實體瘤療效評價標準(RECIST)評價近期療效，根據病灶直徑、有無新病灶及療效維持情況，分為完全緩解(CR)、部分緩解(SD)穩定(SD)與進展(PD)四個等級，計算客觀有效率[(ORR)=(CR+PR)/66×100%]以及疾病控制率[(DCR)=(CR+PR+SD)/66×100%]。

4.2生存情況：統計無進展生存期(PFS)：首次用藥直至腫瘤進展時間；中位生存期(MST)：首次用藥直至死亡或者末次隨訪。

4.3 化療副作用：采用美國國立腫瘤研究所(NCI)制定的抗癌藥物急性和亞急性毒性分級標準3.0版(CTCA3.0)進行化療副作用評價，分為0～Ⅳ級。

結　果

1兩組患者近期療效比較見表1。PP組共完成化療周期332個，平均5.03個(3～8個)；DP組完成326個周期，平均4.94個(3～7個)。PP組的ORR及DCR率均較DP組顯著提高(P<0.05)。

表1　 兩組近期療效比較(n)

2兩組患者生存情況比較兩組患者均隨訪6～36個月，PP組的PFS為4.85個月，MST為10.51個月，1年、2年生存率分別為42.42%(28/66)、19.70%(13/66)；DP組的PFS為4.64個月，MST為9.81個月，1年、2年生存率分別為39.39%(26/66)、16.67%(11/66)。PP組的PFS、MST較DP組有所延長，但組間無明顯差異(P>0.05)；PP組的1年、2年生存率較DP組有所提高，但比較無明顯差異(χ2=0.085,0.138，P>0.05)。

3兩組患者不良反應比較見表2。兩組患者均無化療相關性死亡病例，均無心腎功能損害、體液潴留以及過敏反應，主要副作用表現為消化道反應以及骨髓抑制，且以Ⅰ～Ⅱ度副作用為主。PP組的骨髓抑制發生率及消化道反應率顯著低于DP組(χ2=57.542,25.609，P<0.01)，且PP組Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發生率顯著低于DP組(χ2=32.986，P<0.01)，其他副作用發生率無明顯差異(P>0.05)。

表2　兩組患者不良反應比較[n(%)]

注：* 與DP組比較，P<0.05

討　論

肺腺癌是一種較為常見也是病情較為嚴重的NSCLC，由于其起病隱匿，缺乏特異性臨床癥狀，大部分患者在確診時已經處于晚期(ⅢB～Ⅳ期)，約有40%～50%的肺腺癌患者已經出現遠處轉移病灶，喪失手術治療機會，臨床預后較差。以化療為主的綜合治療方案是目前臨床治療晚期肺腺癌的主要手段，能夠在一定程度上延長患者的生存期，并提高其生活質量，但傳統化療方案的有效率僅為20%～40%左右，療效有待提高[1]。

鉑類是臨床各類惡性腫瘤化療的常用化療藥物之一，由于DDP與多種抗腫瘤藥物之間無交叉耐藥性作用，故常作用各類化療方案的基礎抗癌藥物而廣泛應用于各類惡性腫瘤的化療[2]。單用DDP治療惡性腫瘤的有效率可達到16%～20%左右，與其他抗腫瘤藥物二聯用藥能夠明顯提高治療有效率以及生存率，但三聯用藥對于療效并無明顯增加，反而會導致化療副作用增加[3]。因此，以DDP為基礎聯合第三代抗腫瘤藥物的二聯化療方案已成為臨床治療NSCLC的一線化療方案。DOC是一種半合成紫彬醇類抗腫瘤藥物，具有廣譜抗癌活性，一線和二線化療治療NSCLC均具有良好的療效。臨床研究顯示：DOC單藥一線治療NSCLC的總有效率可達32%～39%左右，與DDP聯合具有療效疊加或協同作用，一線治療晚期NSCLC的總有效率可達25%～47%[4]。但DOC與DDP均具有較大的毒副作用，兩藥聯用雖然能夠有效提高臨床獲益，但毒副作用將明顯增加，主要表現在消化道反應以及骨髓抑制方面。國內外諸多Ⅱ期以及Ⅲ期臨床研究表明，DP方案治療晚期NSCLC的Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制發生率可達75.0%～85.5%左右[5]。而晚期肺腺癌多見于中老年人群，對于Ⅲ～Ⅳ級副作用的耐受性較低，容易影響化療方案的實施，進而導致化療效果降低。

PEM是一種新型多靶點抗葉酸抗代謝類藥物，通過細胞DNA復制過程中的葉酸代謝途徑產生干擾作用，從而發揮抗癌作用。其主要作用機制為抑制嘧啶及嘌呤合成過程中所需的多種酶類，從而阻斷細胞分裂，使細胞周期停滯于S期，從而阻斷腫瘤細胞DNA或者RNA的合成，有效抑制細胞的生長和增殖分化[6]。已有諸多研究證實：PEM對于初治NSCLC具有顯著療效，單藥治療的總有效率可達16%～23%左右，與DDP聯用的有效率可達39%～45%左右，療效與DP方案較為接近[7]。本研究中，PP組應用PEM+DDP方案(PP方案)化療，ORR為46.97%，DCR為93.94%，PFS為4.85個月，MST為10.51個月，1年、2年生存率分別為42.42%、19.70%。林勇斌等[1]對老年晚期肺腺癌患者應用PP方案治療，ORR率達42.5%，中位疾病進展時間為4.6個月，MST為12.8個月，1年生存率為56.8%，與本研究報道結果接近。本研究中DP組的ORR為42.42%，DCR為90.91%，與PP組較為接近，PFS及MST分別為4.64個月和9.81個月，略短于PP組，但并無顯著性差異，1年、2年生存率分別為39.39%、16.67%，亦與PP組無顯著性差異。證實PP方案用于局部晚期肺腺癌的一線治療與DP方案療效相當，但PP組的近期療效有一定的提高，且生存期有所延長。藥代動力學研究顯示：PEM在人體內具有快速分布相以及清除相，給藥后能夠快速起效，且在24h內即有70%～90%的藥物成分能夠以原藥的形式經尿路排泄，藥物蓄積作用較低，物副作用更少[8]。骨髓抑制以及消化道反應是PEM的主要副作用，還存在皮疹、黏膜炎等副作用，但予以維生素B12、葉酸以及激素等進行預處理或者對癥處理可明顯減少、減輕，提高患者的化療耐受性。Weiss等[9]研究資料顯示：PEM+DDP(PP)方案治療>70歲NSCLC的生存期較DOC+DDP方案(DP)治療有所延長，雖經統計學比較無顯著性差異，與本研究結果一致，但PP方案的粒細胞減少性發熱以及副作用相關性中斷治療明顯減少，提示PP方案的化療副作用更輕、更少。本研究結果顯示：PP組與DP組均未發生心腎功能損害、體液潴留以及過敏反應，而PP組的骨髓抑制及消化道反應發生率分別為19.70%、39.39%，較DP組的74.24%、75.76%顯著降低。此外，PP組的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發生率僅為1.52%，顯著低于DP組的33.33%，與陳傳軍等[10]報道一致，進一步證實PP方案的化療副作用少于DP方案，患者的耐受性更好。

[1] 林勇斌,梁穎,李明毅，等.培美曲塞聯合順鉑方案一線治療老年晚期肺腺癌臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志,2012,19(4):297-299.

[2] 曾赟,夏國豪,蔣峰，等.培美曲塞聯合順鉑/卡鉑一線治療Ⅲb/Ⅳ期肺腺癌臨床分析[J].同濟大學學報(醫學版),2012,33(1):88-93.

[3] 鄧文霞,汪金云.培美曲塞聯合順鉑治療晚期肺腺癌的臨床觀察[J].實用癌癥雜志,2014, (12):1589-1591.

[4] 陳守華,姚衛東,顧紅兵，等.培美曲塞、多西他賽聯合順鉑一線治療晚期肺腺癌的療效觀察[J].中國醫藥導報,2011,8(33):78-79,81.

[5]黃四國.DP/PP方案治療晚期肺腺癌的臨床分析[J].臨床和實驗醫學雜志,2012,11(13):1050-1051.

[6]方嫻靜,張妍蓓.培美曲塞聯合順鉑一線治療肺腺癌療效分析[J].臨床肺科雜志,2013,18(4):698-699.

[7]陳寬冰,宣 瑩,石文君，等.培美曲塞聯合順鉑在晚期肺腺癌一線治療中的應用[J].臨床肺科雜志,2013,18(12):2137-2138.

[8] Giorgiol V,Purvish P,Joachim VP,etal.Phase Ⅲ study comparing cisplatin plus gcrncitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non small-cell lung Canccr[J].Journal of Clinical Neology,2008,26(21):3543-3551.

[9] Weiss GJ ,Langer C,Rosell R,etal.Elderly patients benefit from second-line cytotoxic chemotherapy:A subset analysis of a randomized phase Ⅲ trial of pemetrexed compared with Docetaxel in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2006,24(27):4405-4411.

[10] 陳傳軍,陳育生,呂亞莉.培美曲塞或紫杉醇聯合順鉑一線治療晚期肺腺癌的隨機對照研究[J].實用醫學雜志,2011,17(5):3212-3213.

(收稿：2015-04-20)

R734.2

Adoi：10.3969/j.issn.1000-7377.2015.09.017

主題詞 肺腫瘤/藥物療法順鉑/治療應用抗腫瘤聯合化療方案 @培美曲塞