帕金森病疼痛的研究進展

何延潔 劉曉加 鄒海強

帕金森病疼痛的研究進展

何延潔 劉曉加 鄒海強

鄒海強 教授

帕金森疼痛（parkinson disease related pain）是指在帕金森?。≒D）患者中發(fā)生的與PD病情相關(guān)的各類疼痛，為PD非運動性癥狀之一，在PD病人中相當常見［1-8］。其臨床表現(xiàn)十分多樣，發(fā)生機制考慮與PD相關(guān)病變侵犯痛覺傳導通路有關(guān)［2］，目前尚無規(guī)范的治療方案，以臨床經(jīng)驗用藥為主。

1 流行病學

帕金森疼痛是PD常見的非運動癥狀之一，文獻報道其在PD患者中的總體患病率在40%～80%之間，PD患者疼痛患病率是正常人的2倍［2］。帕金森疼痛的表現(xiàn)形式多樣，按患病率由高至低依次為肌肉骨骼性疼痛、肌張力障礙性疼痛、神經(jīng)根性疼痛、中樞性疼痛；其發(fā)生時限不定，有1/4的患者疼痛癥狀甚至會比運動癥狀出現(xiàn)更早，1/3的患者訴＞2種疼痛，多為中度疼痛。相對于其高發(fā)率，其就診率則相當?shù)停瑘蟮澜邮苕?zhèn)痛藥物治療的患者僅占1/3左右［5，9］。

2 分類

帕金森疼痛尚無統(tǒng)一分類，許多學者嘗試按其發(fā)生機制、部位、表現(xiàn)形式等進行分類，目前較常用有2種。一種是2010年的FORD分類，依據(jù)患者對疼痛的描述，將帕金森疼痛分為6類：肌肉骨骼性疼痛、神經(jīng)根性疼痛、肌張力障礙相關(guān)性疼痛、中樞性疼痛、靜坐不能性疼痛及其他形式的疼痛［3，7］。另一種分類是Wassner和Deuschl在2012年依據(jù)神經(jīng)解剖提出的，分為傷害性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、混合痛［10］。

3 病理生理機制

目前研究認為，PD患者的痛覺閾及耐受度明顯降低，且隨病情進展而逐漸加重，在“關(guān)期”尤為明顯，可能與PD病變侵犯痛覺傳導通路有關(guān)，亦可能與PD患者體內(nèi)多巴胺水平變化有關(guān)［1］。

傳統(tǒng)認為痛覺傳導通路有2條，分別是脊髓丘腦側(cè)束及脊髓網(wǎng)狀丘腦束。前者是痛覺快傳導通路，直接投射于丘腦及初級感覺中樞，向大腦快速提供分辨痛覺的信息；后者是痛覺慢傳導通路，投射至延髓核團及中腦，負責對痛覺的自主功能反應、情緒及認知［4］。對PD患者的病理解剖發(fā)現(xiàn)，在脊髓網(wǎng)狀丘腦束的通路上，有路易小體及神經(jīng)元缺失的好發(fā)部位，即臂旁核、藍斑、中腦導水管周圍灰質(zhì)［1］。

另外，PD患者體內(nèi)存在廣泛的神經(jīng)遞質(zhì)變化，除了眾所周知的多巴胺外，還包括與疼痛密切相關(guān)的5-羥色胺及去甲腎上腺素等。研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺可在不同神經(jīng)水平調(diào)節(jié)疼痛，如當機體感知疼痛時，紋狀體背側(cè)會開始分泌多巴胺，調(diào)節(jié)機體對疼痛強度的主觀認知［11-12］。除此之外，已被證實與抑郁過程中疼痛有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)——5-羥色胺及去甲腎上腺素，在腦中的分泌依賴于完整的多巴胺能神經(jīng)環(huán)路來進行傳導，從而對疼痛的下行調(diào)節(jié)通路產(chǎn)生影響；而PD患者存在普遍的藍斑、中縫核等核團損傷，導致5-羥色胺及去甲腎上腺素水平下降，進而下行調(diào)節(jié)通路的抑制作用減弱，使痛覺閾下降，而度洛西汀可拮抗這一改變［12-14］。

4 臨床表現(xiàn)及鑒別診斷

帕金森疼痛臨床表現(xiàn)形式多樣，與PD的運動癥狀相比更加隱匿，在臨床實踐時常被忽略甚至誤診，因此了解各類疼痛的發(fā)生及表現(xiàn)形式對早期準確判斷病情十分必要。以下按FORD分類對其進行描述［4-5，7，10，15-16］。

4.1 肌肉骨骼性疼痛 為報道最多的疼痛類型，常與肌強直、運動及姿勢障礙相隨，多由PD運動癥狀如肢體運動范圍及幅度降低、姿勢不當?shù)纫穑Ｔ凇伴_”期更為明顯。肌肉骨骼性疼痛可分為肌肉痙攣性疼痛及關(guān)節(jié)疼痛，前者以發(fā)生在肩周、小腿及脊柱旁的肌肉為主，后者多發(fā)于肩關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)及髖關(guān)節(jié)。其中，“冰凍肩”最為常見，表現(xiàn)為肩關(guān)節(jié)及附近有局限或廣泛的壓痛，伴有運動受限。

4.2 肌張力障礙相關(guān)性疼痛 肌張力障礙相關(guān)性疼痛與持續(xù)性的不自主運動有關(guān)，長時間的姿勢異常導致局部肌肉的痙攣而引發(fā)疼痛感，常由抗PD藥物導致的癥狀波動引起，在“關(guān)”期出現(xiàn)，晨起服藥前為甚，也可發(fā)生在“劑末效應”出現(xiàn)的日間或半夜，活動或服藥后可緩解。其可表現(xiàn)為陣發(fā)性、自發(fā)性或由特定動作誘發(fā)，疼痛持續(xù)時間及程度差異很大，采用長效多巴胺制劑、多巴胺受體激動劑或阿撲嗎啡可明顯改善此類疼痛。肌張力障礙性疼痛偶發(fā)生在“開”期，與峰劑量型肌張力障礙或雙相性肌張力障礙有關(guān)。

4.3 神經(jīng)根性疼痛 神經(jīng)根性疼痛為局限于某一神經(jīng)或神經(jīng)根所支配區(qū)域的放射性疼痛，多表現(xiàn)為手指或腳趾的麻木感和針刺感，約占PD疼痛的10%，須與中樞性疼痛鑒別。受累神經(jīng)感覺異常考慮與神經(jīng)受壓有關(guān)，神經(jīng)電生理檢查可提供特定神經(jīng)或神經(jīng)根受損證據(jù)。

4.4 中樞性疼痛 中樞性疼痛考慮與基底節(jié)區(qū)或丘腦皮層的感覺傳導通路受累有關(guān)，累及的部位包括頭面部、喉部、腹部，甚至生殖系統(tǒng)或無明確定位，表現(xiàn)形式多樣，可為持續(xù)性的鈍痛、針刺樣疼痛、燒灼痛或束帶痛，或為短暫性的刀割樣或電擊樣疼痛，發(fā)作時疼痛程度多為中至重度。部分中樞性疼痛患者的癥狀隨藥物劑量波動，并表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能障礙，但通常無陽性檢查結(jié)果。此類疼痛須與肌肉骨骼性疼痛和肌張力障礙性疼痛鑒別。

4.5 靜坐不能性疼痛 由中腦皮質(zhì)的多巴胺缺失而引起的一類疼痛?；颊咧饔^上煩躁不安，須時刻移動或改變姿勢，表現(xiàn)為無法控制的靜坐不能、反復走動及原地踏步，嚴重時可影響患者日?；顒印Ｅ两鹕o坐不能須與運動障礙、焦慮、抑郁或幽閉恐懼癥引起的運動沖動鑒別。超過半數(shù)靜坐不能性疼痛患者的癥狀與多巴胺治療劑量呈反比，多巴胺治療可緩解。

5 診斷

目前國內(nèi)外尚無帕金森疼痛的統(tǒng)一診斷標準，臨床上以排除性診斷為主。綜合現(xiàn)有文獻，診斷帕金森疼痛，推薦以下步驟：（1）須符合PD的診斷標準及慢性疼痛的定義（持續(xù)時間＞3～6月的疼痛）；（2）明確疼痛癥狀的發(fā)生與PD病程的相關(guān)性；（3）鑒別并排除由其他原因引起的疼痛；（4）判斷疼痛的種類及評估疼痛程度（WHO疼痛分級）。

6 治療

疼痛癥狀極大影響著PD患者的生存質(zhì)量，治療方案須遵循個體化原則，可分為藥物治療、手術(shù)治療及其他治療。

6.1 藥物治療［3，17-18］

6.1.1 抗PD藥物：報道以多巴胺能藥物居多，包括左旋多巴、羅替戈汀、普拉克索、阿撲嗎啡等藥物。左旋多巴能顯著提高非運動癥狀量表分數(shù)。

6.1.2 鎮(zhèn)痛藥物：調(diào)整多巴胺方案后若不可有效緩解疼痛，臨床上建議采用WHO提議的“疼痛三級階梯治療方案”。鎮(zhèn)痛藥可緩解PD患者的關(guān)節(jié)痛及神經(jīng)根性痛，常用鎮(zhèn)痛藥有非甾體類消炎藥（NSAIDS）、安乃近及阿片類鎮(zhèn)痛藥，對合并風濕性疾病及骨關(guān)節(jié)性疾病的疼痛尤其有效。

6.1.4 抗抑郁藥物：5-羥色胺再攝取抑制劑（如度洛西汀），其對合并抑郁患者的疼痛療效明顯，而中樞性疼痛或軀體性疼痛多合并抑郁。也可用三環(huán)類抗抑郁藥。

6.1.5 肉毒毒素注射：肉毒毒素注射對肌張力相關(guān)性疼痛有明顯治療效果，可能與肉毒毒素的神經(jīng)麻痹作用有關(guān)。

6.2 手術(shù)治療 藥物治療對于早期PD患者的疼痛癥狀療效較好，中晚期患者療效不佳。而臨床上恰恰是中晚期PD患者疼痛發(fā)生率高且程度重，所以藥物的應用有限。且長期藥物治療會發(fā)生一些難以控制的并發(fā)癥，比如抗帕金森藥物的癥狀波動、鎮(zhèn)痛藥的耐藥現(xiàn)象以及肝、腎毒性等不良反應，都會使藥物治療在臨床上難以達到理想的療效。此時可對條件允許的患者進行手術(shù)治療［3，18］。

6.2.1 大腦深部刺激術(shù)（deep brain stimulation，DBS）：將電極置入大腦深部特定核團，通過傳送高頻電刺激來達到控制癥狀的目的，目前常用的刺激部位包括蒼白球和丘腦底核。有報道采用蒼白球DBS治療的PD患者，可在術(shù)后3～5 d即出現(xiàn)明顯的療效，而疼痛、肌張力異常及感覺遲鈍等癥狀也均有改善，上述作用在后續(xù)隨訪中持續(xù)存在。DBS對各類疼痛的改善效果依次為：肌張力相關(guān)性疼痛（幾乎可完全消失）、神經(jīng)性疼痛（92%）、神經(jīng)根性疼痛（63%）、肌肉骨骼相關(guān)性疼痛（61%）［19］。另外，DBS對治療前的非PD相關(guān)性疼痛也有效。但DBS對設備及術(shù)者技術(shù)要求很高，不易普及。

6.2.2 毀損性手術(shù)：該手術(shù)使用早，但損傷較大，通過立體定向方法對大腦特定部位進行毀損，常用術(shù)式有丘腦底核毀損術(shù)、內(nèi)側(cè)蒼白球腹后部毀損術(shù)等。有報道行蒼白球毀損術(shù)后患者的帕金森綜合評分量表（UPDRS）評分明顯減低，疼痛癥狀有明顯改善，對肌肉骨骼性疼痛和肌張力障礙性疼痛尤為有效。但是此手術(shù)操作過程及毀損位置尚不規(guī)范，在創(chuàng)傷較小且操作相對簡單的DBS出現(xiàn)后，已經(jīng)逐漸被取代。6.2.3 無創(chuàng)性大腦刺激術(shù)：主要包括重復經(jīng)顱磁刺激術(shù)（repetitive transcranialmagneticstimulation，rTMS）和經(jīng)顱微電流刺激術(shù)（cranial electrotherapystimulation，CES）。rTMS通過利用不同頻率的脈沖磁場作用于腦組織，誘發(fā)感應電流達到治療目的；而CES是直接向腦部導入低強度微量生物電流的技術(shù)。據(jù)報道rTMS可有效緩解“關(guān)”期肌張力障礙，而CES對慢性疼痛有效。該術(shù)的無創(chuàng)優(yōu)勢為其發(fā)展優(yōu)勢，但其具體操作規(guī)范還須進一步摸索。

6.3 其他治療 早期及疼痛程度較低的患者可進行適當?shù)腻憻捄屠懑煟删S持關(guān)節(jié)活動度、靈活性及防止發(fā)生肌肉攣縮。此外，針灸、推拿等中醫(yī)治療對骨骼肌肉性疼痛有一定效果，可作輔助治療。

［1］ Defazio G，Tinazzi M，Berardelli A. How pain arises in Parkinson's disease？［J］.Eur J Neurol，2013，20 （12）：1517-1523.

［2］ Wen HB，Zhang ZX，Wang H，et al.Epidemiology and clinical phenomenology for Parkinson's disease withpainandfatigue［J］. Parkinsonism Relat Disord，2012，18 （Suppl 1）：S222-S225.

［3］ Sophie M，F(xiàn)ord B.Management of pain in Parkinson's disease［J］. CNSDrugs，2012，26（11）：937-948.

［4］ Ford B.Pain in Parkinson's disease ［J］.Mov Disord，2010，25（Suppl 1）：S98-S103.

［5］ Beiske AG，Loge JH，Ronningen A，et al.Pain in Parkinson's disease：Prevalenceand characteristics［J］.Pain，2009，141（1/2）：173-177.

［6］ Ford B.Parkinson disease：Pain in Parkinson disease：the hidden epidemic［J］.Nat Rev Neurol，2009，5 （5）：242-243.

［7］ Ford B.Pain in Parkinson's disease ［J］.Clin Neurosci，1998，5（2）：63-72.

［8］ Ford B，Louis ED，Greene P，et al. Oral and genital pain syndromes in Parkinson's disease［J］.Mov Disord，1996，11（4）：421-426.

［9］ Broen MP，Braaksma MM，Patijn J，etal.Prevalenceofpainin Parkinson's disease：a systematic review using the modified QUADAS tool［J］.Mov Disord，2012，27（4）：480-484.

［10］Broetz D.Radicular and nonradicular back pain in Parkinson's disease：a controlled study［J］.Mov Disord，2007，22（6）：853-856.

［11］Juri C，Rodriguez-Oroz M，Obeso JA.The pathophysiological basis of sensory disturbances in Parkinson's disease［J］.JNeurol Sci，2010，289 （1/2）：60-65.

［12］Chaudhuri KR，Schapira AH.Nonmotor symptoms of Parkinson's disease：dopaminergic pathophysiology and treatment［J］.Lancet Neurol，2009，8（5）：464-474.

［13］Drake DF，Harkins S，Qutubuddin A.Pain in Parkinson's disease：pathology to treatment，medication to deep brain stimulation［J］.Neuro Rehabilitation，2005，20（4）：335-341.

［14］張麗梅，陳永乾，李婉君，等.鈉離子通道SCN9A基因與帕金森病疼痛的相關(guān)性研究［J］.中華醫(yī)學遺傳學雜志，2013，30（1）：17-20.

［15］張曉藝，毛成潔，陳怡，等.帕金森病伴疼痛患者臨床特征及認知功能研究［J］.中華內(nèi)科雜志，2014，53 （1）：27-30.

［16］江名芳，于生元.帕金森病的疼痛［J］.中國疼痛醫(yī)學雜志，2013，19 （12）：743-746.

［17］Perez-Lloret S，Rey MV，Dellapina E，et al.Emerging analgesic drugs forParkinson's disease［J］.Expert Opin Emerg Drugs，2012，17（2）：157-171.

［18］徐馨，彭國光.帕金森病疼痛的臨床表現(xiàn)與治療［J］.中華醫(yī)學雜志，2014，94（29）：2316-2318.

［19］Loher TJ，Burgunder JM，Weber S et al.Effect of chronic pallidal deep brainstimulationonoffperiod dystonia and sensory symptoms in advanced Parkinson's disease［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2002，73（4）：395-399.

R 742

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.12.003

2015-08-20）

510010 廣東省廣州市，中國人民解放軍廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院功能疾病與立體定向科（何延潔，鄒海強）；510515廣東省廣州市，南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（劉曉加）

鄒海強，Email：13889907043@ 163.com