應用P300評定中國老年期抑郁癥患者認知功能的Meta分析

麗扎·滿蘇爾 巴哈古麗·阿爾斯朗 劉明超 庫木斯·巴雅合買提

應用P300評定中國老年期抑郁癥患者認知功能的Meta分析

麗扎·滿蘇爾 巴哈古麗·阿爾斯朗 劉明超 庫木斯·巴雅合買提

目的 評價中國老年期抑郁癥（LLD）患者的事件相關電位（ERP）P300潛伏期和波幅是否存在異常。 方法 制定文獻的納入標準、排除標準及檢索策略，檢索中國生物醫學文獻服務系統、萬方數據庫知識平臺、維普期刊資源整合平臺、中國科學文獻服務系統、CNKI中國知網（總庫）、PubMed、Medline、Cochrane Library等。參考加強觀察性流行病學研究報告的質量（STROBE）為文獻質量評價標準。使用軟件RevMan 5.1對P300潛伏期和波幅進行Meta分析。 結果 共檢索出109篇文獻，對符合納入和排除標準的8篇文獻作Meta分析。結果顯示，患者組與對照組之間P300潛伏期的標準化均數差（SMD）為0.90，95%CI為（0.45～1.36），患者組潛伏期較對照組延長（P＜0.01）；2組之間P300波幅SMD值為-1.23，95%CI為（-1.82～-0.64），患者組波幅低于對照組（P＜0.01）。 結論 P300能夠反映LLD患者認知功能的損害，可以為LLD患者認知功能損害的早期評定提供一定的客觀指標。

事件相關電位；P300；老年期抑郁癥；認知功能；系統評價

老年期抑郁癥（LLD）是指發生于老年期（≥60歲）的抑郁癥［1］。研究表明，LLD患者常伴有認知功能損害。Sexton等［2］研究發現，伴有持續、程度不等的認知功能損害是 LLD的主要特征，發生率可高達50%～75%。而Yeh等［3］研究表明，LLD患者伴有的認知功能損害涉及多個認知領域，主要損害的認知領域有信息加工速度、執行功能、記憶功能，部分患者還伴有語言功能、視空間功能、注意功能損害。研究發現，事件相關電位（ERP）P300具有較好的時間分辨率，可以客觀、即時地反映受試者在認知過程中大腦神經電生理活動的改變，是反映受試者早期認知功能損害最有價值的神經電生理參考指標，應用P300評定認知功能的損害具有一定的客觀性［4］。因其具有較好的時效性，研究者常借助于P300對認知功能損害進行評定。既往研究表明，中國LLD患者P300檢測存在異常，但各研究之間差異很大，甚至有些結果相互矛盾，并且樣本量均較小，存在一定的局限性，其結果難以讓人信服。為進一步探討這種差異存在的可能性，有必要對這些臨床研究進行全面系統的評價。因此，本文用Meta分析方法對中國LLD患者P300的相關文獻進行評價，以期為中國LLD患者認知功能損害的早期評定提供一定的客觀指標。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 文獻檢索策略參考Cochrane協作網工作手冊制定［5］。檢索文獻的期限跨度為1998 年1月至2014年9月。檢索的中文數據庫為中國生物醫學文獻服務系統、萬方數據庫知識平臺、維普期刊資源整合平臺、中國科學文獻服務系統、CNKI中國知網（總庫）等。英文數據庫為PubMed、Medline、Cochrane Library等。中文檢索詞為“老年期抑郁癥”、“事件相關電位”或“P300”、“認知”等，英文檢索詞為“old-age depression”或“geriatric depression”或“senile depression”、“Event-related Potentials”或 “ERP”或 “P300”、“Cognitive”、“China”或“Chinese”等。為提高查全率，手工檢索近期相關中文雜志，并在檢出文獻的參考文獻中查找符合納入標準的文獻。

1.2 文獻納入標準和排除標準 納入標準和排除標準參照Lichtenstein等［6］擬訂的標準。納入標準：（1）研究中國LLD患者組和對照組P300的文獻；（2）患者的診斷符合《中國精神障礙分類與診斷標準》（CCMD）、《疾病及有關健康問題的國際分類》（ICD）、《精神障礙診斷與統計手冊》（DSM）；（3）對照組為無精神疾病的健康人群；（4）患者組和對照組的年齡、性別等資料相匹配；（5）P300潛伏期和波幅的數據完整；（6）研究設計合理，統計分析方法正確。排除標準：（1）研究設計不符合要求；（2）綜述文獻、個案報道、理論探討和動物實驗等；（3）有明顯錯誤，如文中數據前后不符而致結果不可信；（4）文中數據不完整或缺乏基本數據；（5）相同或相似內容的重復報道或病例有重疊的研究，只選用最新文獻。

1.3 文獻質量評價及數據提取 嚴格按照上述文獻納入和排除標準篩查文獻后，參考加強觀察性流行病學研究報告的質量（STROBE）為文獻質量評價標準［7］，由2位評價者獨立對納入文獻進行方法學質量評價并交叉核對，如兩者意見不一致時通過討論解決，如仍存在分歧，請第3位評價者或向專家咨詢解決。由2位評價者嚴格按照評價標準獨立提取P300潛伏期和波幅數據病進行交叉核對，以確保數據提取的準確。

1.4 統計學分析 使用Cochrane協作網提供的軟件RevMan 5.1對P300潛伏期和波幅進行Meta分析。根據P300潛伏期和波幅的變異程度選擇結局變量的指標：標準化均數差（SMD）及其95%可信區間（95% CI）。通過卡方（χ2）檢驗進行異質性檢驗，當P≥0.10 且I2≤50%，采用固定效應模型合并效應值；當P＜0.10且I2＞50%，采用隨機效應模型。通過漏斗圖來觀察分析發表偏倚，漏斗圖的橫坐標為SMD、縱坐標為SMD的標準誤（SE）。

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征 共檢索出109篇文獻，通過閱讀摘要排除重復文獻43篇，排除學位論文3篇，排除綜述11篇，排除非病歷對照研究18篇，排除以失匹配負波（MMN）等為測試方法的文獻4篇，排除研究對象為已使用影響認知的藥物或其它治療手段的研究文獻9篇，通過閱讀全文排除未說明受試者是否患有嚴重軀體疾病者、其他重型精神障礙或精神活性物質濫用的低質量研究文獻13篇。最終納入8篇研究文獻［8-15］，共包括了676名受試者，其中患者組316名，對照組360名。各研究的抑郁癥診斷標準，患者組與對照組例數及P300潛伏期和波幅等見表1。

2.2 P300潛伏期的Meta分析 對各文獻中P300潛伏期的測定進行異質性檢驗，結果有統計學意義（χ2= 52.82，P＜0.01，I2=87%），因此采用隨機效應模型對P300潛伏期作Meta分析。Meta分析結果表明，SMD值為0.90，95%CI為0.45～1.36，2組之間差異有統計學意義（Z=3.91，P＜0.01），患者組P300潛伏期較對照組延長，見圖1。

2.3 P300波幅的Meta分析 對各文獻中P300波幅的測定進行異質性檢驗，結果有統計學意義（χ2= 81.44，P＜0.01，I2=91%），因此采用隨機效應模型對P300波幅作Meta分析。Meta分析結果表明，SMD值為-1.23，95%CI為-1.82～-0.64，2組之間差異有統計學意義（Z=4.10，P＜0.01），患者組P300波幅低于對照組，見圖2。

表1 納入Meta分析的各文獻信息一覽表

圖1 P300潛伏期患者組與對照組對照研究Meta分析森林圖

圖2 P300波幅患者組與對照組對照研究Meta分析森林圖

2.4 發表偏倚 患者組與對照組P300潛伏期與波幅漏斗圖中，各文獻效應的散點呈不對稱的倒漏斗狀，說明本研究納入文獻可能存在發表偏倚，見圖3。

2.5 敏感性分析

2.5.1 剔除樣本量＜60例的文獻：在納入的8篇文獻中有7篇文獻研究樣本量≥60例［8-13，15］，在剔除1篇研究樣本量＜60例的文獻后，P300潛伏期Meta分析中，異質性檢驗表明各研究間有異質性（χ2=51.81，P＜0.01，I2=88%），因此采用隨機效應模型對P300潛伏期作Meta分析。

圖3 患者與對照組P300潛伏期（A）、波幅（B）Meta分析漏斗圖

Meta分析結果表明，SMD值為0.94（Z=3.63，P＜0.01），95%CI為0.43～1.44。P300波幅Meta分析中，異質性檢驗表明各研究間有異質性（χ2=70.71，P＜0.01，I2=92%），因此仍采用隨機效應模型作Meta分析，SMD值為-1.35（Z=4.23，P＜0.01），95%CI為-1.97～-0.72。即剔除研究樣本量＜60的文獻后進行Meta分析，患者組的P300潛伏期仍較對照組延長，波幅仍低于對照組。

2.5.2 剔除權重最高的文獻：應用隨機效應模型進行Meta分析，以每個研究內方差的倒數作為權重。在本研究納入的所有文獻中，佟春雨等［8］的文獻在P300潛伏期Meta分析中的權重為13.3%，高于其他7篇文獻的權重；同時，佟春雨等［8］的文獻在P300波幅Meta分析中的權重為12.8%，高于其他7篇文獻的權重。在剔除權重最高的1篇研究文獻后，P300潛伏期的異質性檢驗表明各研究間有異質性（χ2==1.79，P＜0.01，I2= 81%），采用隨機效應模型做Meta分析，SMD值為0.78 （Z=3.61，P＜0.01），95%CI為0.36～1.21；P300波幅的異質性檢驗表明各研究間有異質性（χ2=33.36，P＜0.01，I2=82%），采用隨機效應模型作Meta分析，SMD值為-1.02（Z=4.48，P＜0.01），95%CI為-1.47～-0.57。即剔除權重最高的1篇文獻后進行Meta分析，患者組的P300潛伏期仍較對照組延長，波幅仍低于對照組。

2.5.3 剔除以視覺為P300檢查范式的文獻：在納入的8篇文獻中有6篇文獻以聽覺為 P300檢查范式［9-11，13-15］，在剔除其他2篇以視覺為P300檢查范式的文獻后，P300潛伏期Meta分析中，異質性檢驗表明各研究間有異質性（χ2=26.64，P＜0.01，I2=81%），采用隨機效應模型做Meta分析，SMD值為0.87（Z= 3.63，P＜0.01），95%CI為0.40～1.34；P300波幅的異質性檢驗表明各研究間有異質性（χ2=32.76，P＜ 0.01，I2=85%），采用隨機效應模型作Meta分析，SMD值為-1.06（Z=3.89，P=0.01），95%CI為-1.59～-0.53。在剔除以視覺為P300檢查范式的文獻后進行Meta分析，患者組P300潛伏期仍較對照組延長，波幅仍低于對照組。

3 討論

LLD是嚴重威脅老年人身心健康的精神疾病之一，全球患病率約為13.5%［16］。多項研究表明，LLD患者存在嚴重且廣泛的認知功能損害，主要涉及知覺、注意、學習、記憶、言語、思維、推理以及執行等認知過程，嚴重影響著LLD患者的社會功能。對LLD患者進行認知功能篩查，有利于早期發現和干預，針對不同程度的認知功能損害給予個體化治療［17］。大量神經心理學研究發現，LLD患者及其一級親屬存在不同程度的認知功能損害，且不能通過藥物干預而得到治療。既往對認知功能的評定多采用神經心理學測驗，不僅耗時，且易受到患者主觀因素及其受教育程度的影響。同時，它只能提供結果，不能反映其認知過程，因而無法分析包括認知控制在內的認知過程。P300是一種能客觀地反映大腦認知功能的神經電生理檢測技術，不僅可以反映認知活動的結果，還能憑借其精確的時間分辨率和腦電波活動記錄反映認知活動的過程，其中潛伏期代表了大腦對外界刺激進行分類、編碼、識別的速度，波幅反映大腦信息加工時有效資源啟動的程度和受試者對靶刺激的注意程度［18］。所以，P300比單一的神經心理學測驗更適合于研究認知活動過程。本研究對8篇應用P300測定LLD患者認知功能的病例對照研究進行Meta分析，以期為LLD患者認知功能損害的早期評定提供一定的客觀指標。

本研究在對P300潛伏期、波幅的基礎Meta分析中，各研究的異質性檢驗結果均為有異質性（P均＜0.10 且I2＞50%），采用隨機效應模型作Meta分析后，患者組P300潛伏期合并效應較對照組延長（Z=3.91，P＜0.0001），而P300波幅合并效應低于對照組（Z=4.10，P＜0.0001）。本研究在作基礎Meta分析的同時進行了敏感性分析，各項敏感性分析結果顯示均為患者組P300潛伏期較對照組延長、波幅低于對照組，與基礎Meta分析結果一致，表明基礎Meta分析所得結果穩健性好。本研究結果顯示，LLD患者P300潛伏期延長、波幅降低，表明患者大腦的高級功能處于紊亂狀態，注意力出現減退、不集中，在信息加工時對有效資源啟動不足，且精神病性癥狀影響了患者對外界刺激的感受、提取和傳遞，其認知功能受到損害。同時，本研究選擇未患有嚴重軀體疾病者、其他重型精神障礙或精神活性物質濫用的LLD患者，故排除了混雜因素對大腦認知功能的影響。以上研究表明，P300測定可在臨床中用于LLD患者的認知功能檢測，特別能對輕度認知功能障礙患者的早期認知功能損害做出可靠、客觀的評定。

目前國內尚未見LLD患者P300的Meta分析或系統評價。國外Karl等［19］對創傷后精神緊張性精神障礙（PTSD）患者的P300研究進行Meta分析，結果顯示PTSD患者亦存在P300潛伏期延長和波幅降低的現象。Bramon等［20］曾對精神分裂癥患者和正常人進行比較，結果也顯示患者存在P300潛伏期延遲和波幅下降。對于精神活性物質濫用的患者中也發現P300異常［21］。以上結果表明，各種精神疾病或許都存在P300異常。

本研究尚存在一定的局限性，P300潛伏期與波幅的漏斗圖中所有研究圍繞中心線呈不對稱趨勢排列，表明納入文獻可能存在發表偏倚，這可能與陰性結果的文獻未發表有關。本研究在納入和排除文獻時發現，國內相關內容的文獻質量差，相關研究的設計及撰寫論文的能力有待進一步提高。

總之，本研究顯示LLD患者存在P300異常，P300可作為反映認知功能狀態的一項客觀和靈敏的指標，在臨床應用時可將P300作為診斷LLD輔助的神經電生理參考指標。通過檢測P300以利于對LLD患者認知功能損害的早期發現和治療，從而改善其現狀和預后。

［1］ Thomas AJ，Gallagher P，Robinson LJ，et al.A comparison of neurocognitive impairment in younger and older adults with major depression［J］.Psychol Med，2009，39（5）：725-733.

［2］ Sexton CE，McDermott L，Kalu UG，et al.Exploring the pattern and neural correlates of neuropsychological impairment in late-life depression［J］.Psychol Med，2012，42（6）：1195-1202.

［3］ Yeh YC，Tsang HY，Lin PY，et al.Subtypes of mild cognitive impairment among the elderly with major depression disorder in remission［J］.Am J Geriatr Psychiatry，2011，19（11）：923-931.

［4］ 周振和，李恒芬，郭友華，等.老年期抑郁性障礙患者聽覺誘發電位P300的臨床觀察［J］.中華老年醫學雜志，2004，23（10）：736-737.

［5］ 蔡亦蘊，蘇亮，施慎遜.中國精神分裂癥患者認知電位P300研究的系統評價［J］.神經疾病與精神衛生，2012，12（4）：354-368.

［6］ Lichtenstein MJ，Mulrow CD，Elwood PC.Guidelines for reading case-control studies［J］.J Chronic Dis，1987，40 （9）：893-903.

［7］ Elm E，Altman D，Egger M，等.加強流行病學中觀察性研究報告質量（STROBE）聲明：觀察性研究報告規范［J］.世界臨床醫學：柳葉刀中文版，2008，2（1）：78-82.

［8］ 佟春雨，麗扎·滿蘇爾，庫木斯·巴雅合買提.維、漢民族老年抑郁癥和焦慮癥患者的認知功能與視覺事件相關電位P300的比較分析［J］.新疆醫學，2012，42（11）：67-70.

［9］ 周振和，祁富生，侯永華，等.不同亞型老年期抑郁障礙P300特征比較分析［J］.中國神經精神疾病雜志，2004，30 （6）：464-466.

［10］周菁，劉群，徐維安，等.老年抑郁癥和阿爾茨海默癥的聽覺P300比較研究［J］.神經病學與神經康復學雜志，2012，9（2）：77-79.

［11］張載福，范衛星，胡若笑，等.老年期抑郁癥患者事件相關電位變異及治療前后動態變化［J］.中華物理醫學與康復雜志，2009，31（2）：105-107.

［12］朱文波，陳中鳴，鄭成應，等.老年抑郁癥與阿爾茨海默病的視覺P300的比較［J］.神經病學與神經康復學雜志，2012，9（4）：152-154.

［13］范衛星，張載福，胡若笑，等.老年期抑郁癥和Alzheimer病的聽覺 P300比較［J］.現代實用醫學，2009，21（4）：316-318.

［14］馬辛，王京鵬，鮑楓，等.老年抑郁癥與癡呆患者的聽覺事件相關電位P300研究［J］.中華老年醫學雜志，2000，19（6）：411-413.

［15］高紅艷，郭本玉，陳翔春，等.無抽搐電休克治療老年抑郁癥患者的非匹配負波的變化觀察［J］.神經病學與神經康復學雜志，2012，9（3）：115-117.

［16］肖世富，李娟，唐牟尼，等.中國老年心理問題的評估、預警與干預示范研究總體方案：中國縱向老齡化研究［J］.上海精神醫學，2013，25（2）：91-97.

［17］王騫，謝守付，姜季妍.認知行為治療對老年抑郁癥病人的生活質量影響研究［J］.醫學與哲學，2001，30（3）：37-38.

［18］Gao Y，Raine A.P3 event-related potential impairments in antisocialand psychopathic individuals：a meta-analysis［J］. Biol Psychol，2009，82（3）：199-120.

［19］Karl A，Malta LS，Maercker A.Meta-analytic review of event-related potential studies in post-traumatic stress disorder［J］.Biol Psychol，2006，71（2）：123-147.

［20］Bramon E，McDonald C，Croft RJ，et al.Is the P300 wave an endophenotype for schizophrenia？A meta-analysis and a family study［J］.Neuroimage，2005，27（4）：960-968.

［21］Reese C，Polich J.Alcoholism risk and the P300 eventrelated brainpotential：modality，task，and gender effects ［J］.Brain Cogn，2003，53（1）：46-57.

M eta-analysis of P300 assessm ent of cognitive function in patients w ith late-life depression in China

Lizha·Mansuer，Bahaguli·aersilang，Kumusi·Bayahemaiti. Department of Psychological Medical Center，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China；LIU Ming-chao.Department of Psychology，the Third Hospital ofDaqing，Daqing 163712，China

Objective To investigate the latency and amplitude of event related potential（ERP）using P300 in the Chinese patients with late-life depression（LLD）. M ethods The inclusion criteria，exclusion criteria and the search strategy were established，and literature retrieval was carried out from Chinese biomedical literature service system，Wanfang database knowledge platform，VIP Chinese journal resources integration platform，Chinese scientific literature service system，CNKIChina（pool），PubMed，Medline，Cochrane Library.Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology（STROBE）was used for quality assessment standard.RevMan 5.1 was used for Meta analysis of P300 latency and amplitude. Results Eight articlesmet the inclusion and exclusion criteria.The standardization mean difference（SMD）of the latency of P300 between the patient group and control group was 0.90，and 95%CI was（0.45-1.36）.The latent period of patient group was longer than that of the control group（P＜0.01）；SMD of the amplitude of P300 between the two groupswas-1.23，and 95%CI was（-1.82--0.64）.The amplitude of P300 of patient group was lower than thatof the controlgroup（P＜0.01）. Conclusions P300 can reflect the cognitive function in the patientswith LLD，which could play an important role in early assessment for LLD with cognitive impairment.

event-related potential；P300；late-life depression；cognitive function；Meta analysis

R 749.7

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.09.012

830054 新疆維吾爾自治區烏魯木齊市，新疆醫科大學第一附屬醫院心理醫學中心（麗扎·滿蘇爾，巴哈古麗·阿爾斯朗，庫木斯·巴雅合買提）；163712 黑龍江省大慶市，大慶市第三醫院精神科（劉明超）

庫木斯·巴雅合買提，Email：kumusi_0304@163.com

2014-10-29）