安神補眠顆粒噴霧干燥工藝*

韓飛，曾鴻鵠，張潔，許漢林，楊明，羅曉健

(1.江西中醫藥大學藥學院，南昌 330006;2.湖北中醫藥大學藥學院，武漢 430065;3.江西中醫藥大學科技學院，南昌 330006;4.中藥固體制劑制造技術國家工程中心，南昌 330006)

安神補眠湯為江西中醫藥大學附屬醫院自行組方，出自張仲景《金匱要略》中酸棗仁湯，全方由黃連、法半夏、酸棗仁等5味中藥組成，具有清心去煩、養血安神、消痞散結、催眠靜心等功效，用于治療神經衰弱，或煩躁引起的失眠等病癥臨床效果顯著。現按照中藥6類新藥標準將其制成顆粒劑，具有服用劑量小、穩定性強、更適合服用等優點。筆者在本實驗中采用正交實驗法，對安神補眠顆粒的噴霧干燥工藝進行考察，優選最佳工藝條件，為該制劑生產工藝提供實驗依據。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 Agilent-1200高效液相色譜儀:Agilent-1200泵，Agilent-1200-VWD檢測器，Agilent-1200化學工作站，Hypersil 0DS2 C18色譜柱(250 mm×4.6 mm，5μm)(大連依利特公司);BSZZ4S型電子分析天平(北京賽多利斯儀器系統有限公司，感量:0.01 mg);電子恒溫水浴鍋(天津市泰斯特儀器有限公司);HKP-9062A型恒溫培養箱(上海一恒科學儀器有限公司);OPD-8型高速離心噴霧干燥機(上海大川原干燥設備有限公司);KQ-1000DE型超聲清洗機(昆山市超聲儀器有限公司);LXJ-Ⅱ型低速大容量離心機(上海安亭科學儀器廠);LHS16-A型烘干法水分測定儀(上海精密科學儀器有限公司)。

1.2 試藥 鹽酸小檗堿對照品(中國食品藥品檢定研究院，批號:110713-200208，含量 86.7%)，乙腈、甲醇為色譜純(天津市永大化學試劑廠)，三乙胺、磷酸、磷酸二氫鉀、冰醋酸、無水乙醇為分析純(天津市博迪化工有限公司)，水為超純水，其他試劑均為分析純(天津市永大化學試劑廠)，安神補眠顆粒由江西中醫藥大學藥學院制備。

2 方法與結果

2.1 輔料的篩選與確定 由于中藥浸膏中雜質多，含糖量較高，或實際生產操作中多次經過乙醇處理，若將浸膏直接采用噴霧干燥方法，常出現粘壁、藥粉焦糊、含水量較高等現象，導致噴霧干燥效果差、產率低甚至干燥無法完成。根據文獻[1-2]說明，向中藥浸膏中加入一定量輔料可大大改善噴霧干燥過程的粘壁、含水量較高等現象，并且得粉率高、成型性好。根據預實驗結果，選取微晶纖維素、乳糖、麥芽糊精3種輔料以2∶1∶2比例，按照浸膏量6%投料，噴霧干燥較順利，且實際可行。

2.2 浸膏的制備 根據預實驗結果，確定采用水提醇沉的操作方法，按照處方量稱取各味藥材進行提取，將提取液靜置后，濾過2次，合并濾液，高速離心，收集上清液，減壓濃縮，加入75%乙醇，靜置24 h后，取上清液回收乙醇至無醇味，再次減壓濃縮至相對密度1.15，即得浸膏液;加入浸膏量6%的微晶纖維素∶乳糖∶麥芽糊精(2∶1∶2)混合物，攪拌均勻，作為浸膏液，備用。

2.3 鹽酸小檗堿的含量測定

2.3.1 色譜條件 色譜柱:Hypersil 0DS2 C18(250 mm×4.6 mm，5μm);流動相為乙腈-0.05 mol·L－1磷酸二氫鉀溶液(28∶72)(磷酸二氫鉀溶液1000mL含三乙胺4mL，并用磷酸調節pH值至3)，檢測波長347nm，流速1.0mL·min－1，柱溫 30 ℃，進樣量20μL，理論板數按鹽酸小檗堿計算應不低于4000。

2.3.2 對照品溶液的制備 精密稱取鹽酸小檗堿對照品(五氧化二磷減壓干燥12 h)11.60 mg，置100mL量瓶中，加甲醇超聲溶解，定容，搖勻，即得，每毫升含鹽酸小檗堿 0.1160 mg。

2.3.3 供試品溶液的制備 取噴干粉末(批號:20120823)適量，研細，精密稱取粉末1 g，置100mL量瓶中，精密加入甲醇溶解并定容，密塞，精密稱定質量，超聲處理(200 W，40 kHz)3次，每次20 min，放冷，再稱定質量，甲醇補足失重，濾過，取續濾液，即得。

2.3.4 標準曲線的繪制 精密量取鹽酸小檗堿對照品溶液(0.1160 mg·mL－1)0.1，0.2，0.4，0.8，1.6，3.2，6.4mL，分別置10mL量瓶中，加甲醇稀釋并定容，搖勻。分別精密吸取20μL，注入高效液相色譜儀，記錄峰面積。以鹽酸小檗堿對照品進樣量為橫坐標，峰面積為縱坐標，繪制標準曲線，其回歸方程為 Y=1411.8X+4.9609，r=0.9998，結果表明，鹽酸小檗堿對照品濃度在 0.00116～0.07424 mg·mL－1內線性關系良好。

2.3.5 精密度實驗 精密吸取鹽酸小檗堿對照品溶液(0.1160 mg·L－1)及供試品溶液各 20μL，分別注入液相色譜儀，連續進樣6次，依法測定，記錄峰面積，峰面積RSD分別為0.736%，0.985%，結果表明儀器精密度良好。

2.3.6 重復性實驗 按“2.3.3”項下方法，取同一批噴干粉末(批號:20120823)6份進行測定，鹽酸小檗堿平均含量 1.8288 mg·g－1，RSD 為 1.423%(n=6)，結果表明方法重復性良好。

2.3.7 穩定性實驗 按“2.3.3”項下制備成供試品溶液，精密吸取同一供試品溶液20μL，分別于制備后0，2，4，8，12，24 h，依法測定，峰面積 RSD 為 0.821%，結果表明供試品溶液在24 h內穩定性良好。

2.3.8 回收率實驗 精密稱取同一批號樣品(批號:20120823，含量為 1.8288 mg·g－1)共 6 份，每份0.1 g，分別置于10mL 量瓶中，分別加入0.1160 mg·mL－1鹽酸小檗堿對照品1mL。按照“2.3.3”項方法操作下，按“2.3.1”項條件測定，得回收率為 98.37～101.21%，RSD為 1.516%。

2.4 噴霧干燥正交實驗設計與結果 根據單因素考察的實驗結果，選擇對工藝影響較大的3種因素，即進/出風溫度(A)、進液速度(B)、浸膏相對密度(C)為考察因素，以噴干所得粉末的含水率、得粉率、鹽酸小檗堿的含量為指標，采用L9(34)正交實驗優化噴霧干燥工藝，并以三者的數據為綜合考察指標進行評分，采用加權平均法進行綜合評價，綜合評分=(鹽酸小檗堿含量/最大鹽酸小檗堿含量)×0.4×100+(最小含水率/含水率)×0.3×100+(得粉率/最大得粉率)×0.3×100。因素水平表、實驗結果及方差分析見表1～3。

結果表明:對噴霧干燥工藝的影響C＞A＞B，其中A、C影響顯著，B影響不顯著;實驗結果表明噴霧干燥的進/出風溫度越高、浸膏相對密度越大，藥粉含水率就越低，得粉率越高，噴霧干燥的效果越好;可能由于鹽酸小檗堿的物化性質相對穩定，A、B因素對其含量影響不大。

表1 L9(34)正交實驗因素水平表Tab.1 Factors and levels of L9(34)experiment

綜合考慮，確定最佳工藝為A2B1C3，即進/出溫度為145℃/85℃，進液速度為30mL·min－1，浸膏相對密度 1.15。

2.5 最佳工藝驗證 為確定優選工藝的可靠性及穩定性，取3個不同批次的提取液，按上述最佳工藝進行驗證實驗。由表4結果可知，該工藝穩定、可控，重復性高。

2.6 噴干粉末的各指標測定

2.6.1 臨界相對濕度的測定 稱取噴干粉末(批號:20121024)約2 mg，置于已在相對濕度75%干燥器中恒重稱量瓶中，精密稱定。打開瓶蓋，將樣品置于以濃硫酸溶液控制相對濕度為75%的干燥器中，在25℃恒溫培養箱中放置，分別于2，4，8，12，24 h，以后每24 h 取出稱量瓶，精密稱定質量，計算吸濕百分率，以吸濕率對時間作圖即得吸濕曲線，并求出吸濕平衡時對應的時間，約為3 d(72 h)。

稱取噴干粉末(批號:20121024)6份，每份約2 mg，同上操作，置盛有不同濃度的濃硫酸溶液的玻璃干燥器中，于25℃的恒溫培養箱中保存3 d，取出稱量瓶，精密稱定，計算吸濕百分率，以吸濕量對相對濕度作圖的吸濕平衡曲線，在拐點作兩切線，切線交點對應的相對濕度，即為臨界相對濕度，見圖1，2，得出噴干粉末的臨界相對濕度為53%。

2.6.2 含水率的測定 根據《中華人民共和國藥典》2010年版一部(附錄ⅨH)，烘干法測得最佳干燥工藝所得干粉的含水率為7.68%。

2.6.3 休止角的測定 將3只漏斗串連并固定于水平放置的坐標紙上高度1 cm處，小心將混合均勻的顆粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗中直到坐標紙上形成的顆粒圓錐體尖端接觸到漏斗口為止，由坐標紙測出圓錐底部的半徑(R)，計算出休止角，θ=Arctan H/R，利用此方法測得最佳工藝浸膏粉休止角為34.73°。

3 討論

在綜合評分公式中，考慮到鹽酸小檗堿的含量與制劑的質量和藥效密切相關，故占總分的40%。含水率的大小與噴霧干燥的效果成反比，故公式中采用最小含水率/含水率的方法進行評分，使所得結果與實際生產相吻合，且不會影響的最終結論。得粉率與噴干粉的含水量有一定相關性，本實驗得粉率的計算已扣除水分的含量，所得數據與理論值基本接近。

本實驗在考察噴干輔料時，曾嘗試過可溶性淀粉和微粉硅膠[4-5]，但效果都不理想。可溶性淀粉雖易成型，且不易吸濕，但由于糊化溫度較低，噴干時容易粘壁，噴干后粉末流動性較差且口感不佳，微粉硅膠雖大大提高粉末的流動性，但用量較大且吸濕較差，給制劑成型工藝帶來較大的不便。最終，確定采用微晶纖維素∶乳糖∶麥芽糊精(2∶1∶2)的配比，其中微晶纖維素使粉末的流動性和成型性大大提高;乳糖和麥芽糊精不僅使粉末的吸濕性顯著降低且口感良好，適合小兒服用;三者配合使用，得粉率高，成型強，噴干效明顯改善。

表2 L9(34)正交實驗安排和結果Tab.2 Design and results of L9(34)orthogonal experiment

表3 方差分析結果Tab.3 Results of ariance analysis

表4 最佳噴霧干燥工藝驗證實驗結果Tab.4 Results of verification test of spray drying process

圖1 噴干粉末吸濕平衡曲線Fig.1 Curve of balance of moisture absorption by dry powder

由于安神補眠顆粒為中藥復方制劑，黃連為君藥，半夏為臣藥，丹參、酸棗仁為佐藥。綜合各方面考慮，本實驗選取黃連中的鹽酸小檗堿作為評價指標，該成分穩定性強、含量高、檢測方便，且能有效控制產品的藥效和質量，適合實際生產中操作。

圖2 噴干粉末的臨界相對濕度Fig.2 Critical relative moisture of dry powder

本實驗在考察進液速度對噴霧干燥的影響時，雖然結果沒有顯著性，但在實際生產過程中，如果進液速度過快，使得干燥過程不充分，得粉率較低，含水率較高;速度過慢[6-7]，干燥時間過長，藥粉易粘壁、糊化;如何選擇合適的進液速度，進液速度和藥粉吸濕性有何關系，進液速度對藥粉粉體學性質有何影響等問題，還有待于進一步研究。

[1]呂子明，于向紅，陳凱，等.正交實驗法優選黃連浸膏的噴霧干燥工藝[J].中國實驗方劑學雜志，2013，19(1):10－12.

[2]烏日娜，那生桑，包勒朝魯.復方沙棘顆粒劑的噴霧干燥工藝優選[J].中國實驗方劑學雜志，2013，19(4):56－58.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(一部)[M].北京:中國醫藥科技出版社，2010:1758.

[4]潘旭旺，田靜，蔣小琴，等.茵柏顆粒的噴霧干燥工藝研究[J].中草藥，2009，40(11):1746－1749.

[5]向晶，蘇艷霞，施軍平.復方楂金顆粒噴霧干燥工藝研究[J].中華中醫藥學刊，2011，29(12):2682－2684.

[6]李光，李宜航，李學蘭，等.腎茶水提物噴霧干燥工藝優化考察[J].醫藥導報，2013，32(11):1474－1477.

[7]蔣艷榮，張振海，劉丹，等.正交實驗優選馨月舒膠囊氣相二氧化硅輔助噴霧干燥工藝[J].中華中醫藥雜志，2013，28(8):2393－2396.