沙利度胺聯合　CIK細胞治療淋巴瘤的臨床研究

李　靜，孟　迪，楊　璐，楊　舒

（棗莊礦業集團中心醫院，山東　棗莊　277800）

·藥品不良反應·

沙利度胺聯合CIK細胞治療淋巴瘤的臨床研究

李靜，孟迪，楊璐，楊舒

（棗莊礦業集團中心醫院，山東棗莊277800）

目的評價沙利度胺聯合自體細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）治療B細胞淋巴瘤的有效性和安全性。方法選擇2011年1月至2014年1月住院治療的淋巴瘤患者64例，隨機分為觀察組（32例）和對照組（32例），觀察組采用沙利度胺聯合自體細胞因子誘導的殺傷細胞治療，對照組采用單純自體細胞因子誘導的殺傷細胞治療，比較兩組治療效果及不良反應，隨訪觀察生存情況。結果治療后觀察組和對照組患者均未出現不良反應，β2微球蛋白、乳酸脫氫酶值均顯著下降（P＜0.05），觀察組下降的更明顯（P＜0.05）。所有患者均癥狀改善，生活質量顯著提高，觀察組總有效率84.3％，對照組總有效率60％（P＜0.05）；觀察組1年無進展生存率82.3％，對照組1年無進展生存率為62.7％（P＜0.05）；觀察組1年總生存率為96.8％，對照組1年總生存率為77.4％（P＜0.05）。結論沙利度胺聯合自體細胞因子誘導的殺傷細胞治療B細胞淋巴瘤較單純自體CIK細胞治療更能有效提高患者緩解率，延長患者生存期，且無明顯毒副作用，值得進一步研究。

沙利度胺；細胞因子誘導殺傷細胞；淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤為淋巴組織的惡性腫瘤，多數起源于B淋巴細胞［1］。自體細胞因子誘導的殺傷細胞（cytokine-induced killer cells，CIK）治療是目前抗腫瘤過繼細胞免疫治療最有效的方案，具有增殖性高、殺瘤活性強、殺瘤譜廣泛等特點［2～4］。沙利度胺被認為是一免疫調節和抗血管生成藥物，本研究采用沙利度胺聯合自體CIK細胞治療64例淋巴瘤，取得了較好療效，現報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料本組64例患者為2011年1月至2014年1月收治于我院的住院患者，均經組織病理學確診為B細胞來源的非霍奇金淋巴瘤Ⅲ～Ⅳ期。患者隨機分為兩組：觀察組32例（男21例，女11例，中位年齡68歲），采用沙利度胺聯合自體CIK細胞治療；對照組32例（男20例，女12例，中位年齡69歲），采用單純自體CIK細胞治療?；颊甙l病初期均

有結外器官侵犯，經病理證實為淋巴細胞侵潤，4例有骨髓侵潤?；颊叨枷群蠼涍^CHOP方案（環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）化療6周期、受累野放療50～55 Gy，臨床未達到完全緩解，預計生存期大于6個月，患者均簽訂參加臨床試驗知情同意書。

1.2方法

1.2.1自體CIK細胞的制備及回輸64例患者均抽取靜脈血100 mL，送至山東省醫學科學院行體外細胞培養，約7 ～14天后行自體CIK細胞回輸治療2個療程。

1.2.2沙利度胺口服觀察組用藥：抽血時即開始口服沙利度胺100 mg，每天2次，共3月。

1.3臨床療效觀察指標

1.3.1主要指標包括①一般情況：治療前后觀察患者癥狀變化及主觀感受，并仔細查體；②腫瘤相關生物學指標：每2周復查1次β2微球蛋白及乳酸脫氫酶（LDH）水平，動態觀察變化；③血常規及肝腎功能：每2周定期復查血常規及肝腎功能，觀察血細胞及肝、腎功能變化；④生活質量（QOL）及生存期：治療前后采用卡爾諾夫斯基行為表現量表（KPS）評價QOL變化，并記錄生存情況。

1.3.2近期療效按世界衛生組織（WHO）標準評價療效。完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）進展（PD），總有效（OR）率=（CR+PR）×總病例數×100％。

1.3.3遠期療效無進展生存（PFS）時間指治療開始到疾病進展的時間，總體生存（OS）時間為治療開始至死亡或末次隨訪時間，隨訪時間為治療開始至隨訪截止日期或死亡的時間。

1.4不良反應評價按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒性反應評價標準進行。

1.5統計學方法應用SPSS 17.0統計軟件處理數據，計量資料以±s表示，計數資料采用卡方檢驗，以P＜0.05表示有統計學意義。

2　結果

2.1近期療效比較兩組患者均完成3個月的治療，其中觀察組CR 19例、PR 8例、NC 3例、PD 2例，總有效率84.3％；對照組CR 15例、PR 5例、NC 6例、PD 6例，總有效率60％。觀察組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。

2.2毒副反應在沙利度胺聯合CIK細胞治療過程中及治療之后，患者生命體征、血常規、尿常規指標均無明顯變化，無肝腎功能損害。

2.3淋巴瘤相關生物學指標的變化治療前1周、治療后復查LDH及β2微球蛋白水平，治療前高于正常水平的患者，治療后LDH、β2微球蛋白水平較治療前下降，且隨著療程增加呈逐漸下降趨勢，觀察組下降的更明顯（P＜0.05），差異有統計學意義（圖1、2）。治療前LDH及β2微球蛋白水平正常的患者，治療后仍維持在正常水平。

2.4生活質量評價及生存期患者的生活質量均得到顯著提高，觀察組平均KPS狀態評分由治療前40分上升至治療后70分，對照組由治療前40分上升至治療后60分。截至隨訪，觀察組平均生存時間為43個月，中位生存時間為22個月；對照組平均生存時間為32個月，中位生存時間為16個月。

圖1　兩組LDH水平比較

圖2　兩組β2微球蛋白水平比較

2.5兩組患者生存率比較所有患者均獲隨訪，隨訪至2015年1月，隨訪時間12～36個月，中位隨訪時間22個月。兩組（觀察組比對照組）患者治療后，1年PFS率為82.3％ 比 62.7％（χ2=3.74，P＜0.05）；1年總生存率為96.8％比77.4％（χ2=4.81，P＜0.05）。觀察組治療后1年PFS率及1年總生存率均顯著高于對照組。

3　討論

非霍奇金淋巴瘤中B細胞來源占絕大多數。即使大劑量的化療后也容易復發和產生耐藥性［5］，且Ⅲ、Ⅳ期的患者經過大劑量的化療后體質較差，不能耐受進一步的解救化療，這類患者急需通過新的臨床試驗治療來延長生存期。CIK細胞是具有自然殺傷細胞（NK）活性的T細胞，主要是CD3+/CD56+細胞，可表達CD4或CD8，具有T細胞的抗腫瘤活性和NK細胞的非主要組織相容性復合體（MHC）限制性殺瘤優點，并可特異地聚集于腫瘤局部發揮抗腫瘤作用［6，7］，具有增殖性高、殺瘤活性強、殺瘤譜廣泛等特點，是目前抗腫瘤過繼細胞免疫治療最有效的方案。

CIK細胞的抗腫瘤機制一般認為與如下幾種機制有關：①通過直接釋放細胞顆粒，裂解腫瘤細胞。最近研究顯示CIK細胞的免疫效應與活化性受體自然殺傷細胞受體G2D（NKG2D）信號途徑相關，CD4+T細胞通過上調NKG2D及其配體介導從而發揮溶瘤作用［8］。此外，CIK細胞還可能保持著細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的特性，發揮抗腫瘤作用［9］；②激活腫瘤細胞凋亡基因和通過死亡受體（TNF-α、FasL）活化Caspase級聯反應，促進腫瘤細胞凋亡；③分泌多種細胞因子，例如：IL-2、TNF-α、IFN-γ等，發揮抗腫瘤作用或或者調節免疫功能［10，11］。研究者發現CIK細胞具有對浸潤到骨髓、肝、脾、淋巴結的腫瘤細胞產生趨化的作用，但對正常骨髓前體細胞無殺傷，這為CIK細胞在血液腫瘤治療上發揮特殊治療價值提供了可能。

近期研究發現沙利度胺夠抑制TNF-α活性，其對多發性骨髓瘤有顯著的療效，對其他腫瘤也顯示出有不同的治療效果。沙利度胺具有調節免疫和抗血管生成作用，涉及多種炎癥因子：TNF-α、IL-6、IL-10、IL-12、COX-2等，通過阻斷堿性成纖維因子（bFGF）和血管內皮生成因子（VEGF）而實現，沙利度胺的療效與其抗血管生成有關［12］。沙利度胺可抑制COX-2，從而下調前列腺素E2的表達［13］，繼而抑制血管生成。研究表明，沙利度胺可以介導多種細胞中核轉錄因子（NF-κB）的失活［14］，NF-κB與淋巴系統腫瘤的發病有關，NF-κB介導一些細胞因子及黏附分子的轉錄和表達，維持腫瘤細胞的生長［15］。

我們采用沙利度胺聯合自體CIK細胞治療B細胞淋巴瘤也取得較好的臨床療效，沙利度胺聯合自體CIK細胞較單純自體CIK細胞治療更能有效提高患者緩解率，延長患者生存期，且其價格低廉、毒副作用較小、患者耐受性較好，無明顯毒副作用，值得進一步研究。未來在沙利度胺的治療劑量、治療方法以及與自體CIK細胞聯合治療時機等方面仍需進一步探討，更可靠的結論有待于大樣本的臨床試驗來驗證。

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Clinical study of Thalidomide combined with CIK cells on the treatment of lymphoma

LI Jing，MENG Di，YANG Lu，YANG Shu
（Central Hospital of Zaozhuang Mining Group，Zaozhuang 277800，China）

Objective To evaluate the effectiveness and security of cytokine-induced killer cells′cure on B-cell lymphoma.Methods 64 cases of lymphoma patients in hospital from Jan.2011 to Jan.2014 were selected and divided into observation group（32 patients）and control group（32 patients）randomly.The observation group was treated by Thalidomide combined with CIK cells，while control group by CIK cells.The treatment effects，adverse reactions of two groups were recorded and compared.Results Adverse reaction was not occurred in two groups.The levels of beta-2-microglobulin and LDH were reduced remarkably，especially in the observation group.Clinical symptoms and living quality of all the patients in both groups were improved.The total effective rates of observation group and control group were 84.3％，60％（P＜0.05），respectively.The PFS rates of observation group and control group in one year were 82.3％，62.7％（P＜0.05），respectively.The total survival rates of observation group and control group in one year were 96.8％，77.4％（P＜0.05），respectively.Conclusion Compared with CIK cells，Thalidomide showed a better performance in improving patient remission rate，extending patient survival without obvious toxic and side effects to be worth for a further research.

Thalidomide；Cytokine-induced killer cells；Lymphama

R969.4

A

2095-5375（2015）12-0734-003

李靜，女，住院醫師，研究方向：腫瘤的內科治療，E-mial：1197388183@qq.com