2型糖尿病腎臟病變患者血清25羥維生素D水平與腎功能不全的相關性研究

向 茜，李萬碧，張 弦，劉 華，王玉明，楊 才，白云霞，郭 燕，張永新，李勇軍

(1．昆明醫科大學第五附屬醫院/紅河州滇南中心醫院，云南 個舊661000;2．昆明醫科大學第一附屬醫院，云南 昆明650032)

我國2型糖尿病(T2DM)患者糖尿病腎臟病變(DKD)患病率為30%～50%，且DKD一旦進入大量蛋白尿階段，進展為終末期腎病(ESRD)的速度約為其他腎病的14倍［1］。因此，早期診斷、預防和延緩DKD的發生、發展，對提高患者存活率、改善生活質量具有重要意義。維生素D是人體必需的維生素，隨著對其作用的深入研究，關于維生素D與2型糖尿病腎臟疾病(T2DKD)之間的關系逐漸成為國內外研究熱點。目前以尿白蛋白排泄率為DKD診斷及分期標準的研究較多，但以估算腎小球濾過率(eGFR)為分期標準及關于維生素D與腎功能不全的研究較少。本研究通過分析T2DKD患者血清25羥維生素D［25(OH)D］水平及與腎功能不全的關系，探討25(OH)D在防治T2DKD中的價值。現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2012年10月—2014年12月在昆明醫科大學第五附屬醫院內分泌科、腎內科住院的T2DKD患者133例，男70例，女63例;年齡19～85歲;診斷時糖尿病病程1個月～28年。糖尿病診斷參照1999年WHO標準。DKD診斷參照文獻［1］臨床診斷標準:大量蛋白尿;糖尿病視網膜病變伴任何一期慢性腎臟病。排除診斷明確的1型糖尿病者，伴有糖尿病急性并發癥的T2DM者，有微量白蛋白尿但不伴有糖尿病視網膜病變的T2DM者，合并急性感染、自身免疫病、腫瘤者，近6個月內服用維生素D、鈣制劑、抗癲癇藥、糖皮質激素及含鋁藥物者。以血清25(OH)D 30 nmol/L為維生素D缺乏，25(OH)D 30～49．9 nmol/L為維生素D不足，25(OH)D 50 nmol/L為維生素 D充足，25(OH)D 50～75 nmol/L 為適宜［2］。

1.2 研究方法 按照慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)診斷標準［3］，根據 eGFR將133例DKD患者分為腎功能不全組［eGFR 60 mL/(min·1．73m2)］和腎功能正常組［eGFR 60 mL/(min·1．73m2)］。收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、身高、體質量、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。用liason化學發光法測定血清甲狀旁腺素(PTH)、25(OH)D水平。用自動生化分析儀檢測空腹血糖(FBG)、口服75 g無水葡萄糖或100 g饅頭餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清白蛋白(ALB)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)及尿白蛋白/肌酐(ACR)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)、血尿酸(UA)、血鈣(Ca)、血磷(P)。血Ca以矯正鈣為標準，用同期檢查所得的血清ALB進行矯正，用改良的MDRD公式法計算 eGFR［1］。

1.3 統計學方法 應用IBM SPSS 19．0軟件包進行統計學分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用單因素方差分析;偏態分布的計量資料以中位數M(P25，P75)表示，組間比較采用非參數檢驗。率的比較采用卡方檢驗;采用Pearson相關分析進行單因素相關分析，采用Logistic回歸分析腎功能的影響因素。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1T2DKD患者25(OH)D水平及25(OH)D缺乏、不足發生率 133例T2DKD患者25(OH)D水平為(13．07±6．62)nmol/L，25(OH)D缺乏、不足發生率分別為 45．86%(61/133)與 41．35%(55/133)，25(OH)D 缺乏/不足發生率為8 7.21%(116/133)。腎功能不全組78例(58.65%)，25(OH)D 水平為(11．30 ±5．81)nmol/L，25(OH)D 缺乏 46例(58.97%)，25(OH)D 不足28 例(35．90%)，25(OH)D 缺乏/不足74例(94．87%);腎功能正常組55例，25(OH)D水平為(15.58 ±6．94)nmol/L，25(OH)D 缺乏15 例(27．27%)，25(OH)D不足27例(49．09%)，25(OH)D 缺乏/不足42例(76.36%)。腎功能不全組25(OH)D水平明顯低于腎功能正常組(P＜0．05);2組25(OH)D不足發生率比較差異無統計學意義，但腎功能不全組25(OH)D缺乏/不足及缺乏發生率明顯高于腎功能正常組(P均＜0．05)。

2.2 腎功能正常組與腎功能不全組臨床資料比較 2組間性別、DBP、2hPG、HDL、TC比較差異均無統計學意義(P均＞0．05)。腎功能不全組患者年齡、SBP、BUN、Cr、UA、P、PTH、ACR均明顯高于腎功能正常組(P均 ＜0．05)，而 FBG、HbA1c、ALB、TG、LDL、Ca均明顯低于腎功能正常組(P均 ＜0．05)。見表 1。

表1 腎功能正常組與腎功能不全組臨床資料比較(±s)

表1 腎功能正常組與腎功能不全組臨床資料比較(±s)

注:①與腎功能正常組比較，P ＜0．05;1 mmHg=0．133 kPa。

HbA1c/%腎功能正常組 55 26/29 57．31 ±11．05 139．01 ±17．32 84．41 ±10．組別 n 性別(男/女)/例 年齡/歲 SBP/mmHg DBP/mmHg FBG/(mmol/L) 2hPG/(mmol/L)47 10．14 ±4．28 15．18 ±5．14 9．29 ±2．78腎功能不全組 78 44/34 65．51 ±12．58① 148．07 ±26．41① 82．66 ±12．30 7．81 ±3．27① 13．36 ±5．51 7．18 ±2．02①組別 n ALB/(g/L) TC/(mmol/L) TG/(mmol/L) HDL/(mmol/L)LDL/(mmol/L)BUN/(mmol/L) Cr/(μmol/L)腎功能正常組 55 41．19 ±3．97 5．33 ±2．22 2．95 ±2．29 1．03 ±0．28 3．01 ±1．00 5．21 ±1．71 61．20(48．00，70．90)腎功能不全組 78 36．16 ±6．09① 4．74 ±1．44 2．10 ±1．65① 1．08 ±0．44 2．70 ±1．11① 17．32 ±11．18① 320．50(121．50，646．75)①組別 n UA/(μmol/L) Ca/(mmol/L) P/(mmol/L) PTH/(pg/mL) ACR/(mg/g)腎功能正常組 55 330．52 ±90．72 2．35 ±0．16 1．20 ±0．29 50．60(37．30，84．67) 107．10(50．20，306．90)腎功能不全組 78 449．33 ±117．94① 2．18 ±0．27① 1．53 ±0．62① 96．95(62．13，176．50)① 1 127．25(375．13，2 010．25)①

2.3 腎功能不全的單因素相關分析 將以上臨床資料與eGFR進行Pearson單因素相關分析，發現年齡、SBP、UA、P、PTH、ALB與 eGFR 呈負相關，25(OH)D 缺乏/不足、FBG、HbA1c、ACR、LDL、TG、Ca與 eGFR 呈正相關。見表2。

表2 腎功能不全的單因素相關分析

2.4 腎功能不全的多因素相關分析 以腎功能不全為因變量，將以上與eGFR相關的單因素代入Logistic回歸方程，結果顯示25(OH)D缺乏/不足及UA與腎功能不全呈正相關，年齡、HbA1c、TG與腎功能不全呈負相關。見表3。

表3 腎功能不全的多因素相關分析

3 討 論

糖尿病視網膜病變及DKD均為糖尿病常見微血管并發癥。糖尿病視網膜病變對糖尿病性腎小球疾病陽性預測值靈敏度及特異度高，且常早于DKD發生，是T2DKD診斷和篩查的有用指標［1］。白蛋白尿既是DKD的臨床表現，也是診斷DKD的主要依據。但僅根據尿白蛋白診斷DKD，可能會忽略eGFR的診斷價值。為避免遺漏白蛋白尿正常但eGFR下降的DKD患者，本課題采用2015年《中國成人DKD臨床診斷的專家共識》［1］臨床診斷標準，在T2DM患者中，除大量蛋白尿患者外，將糖尿病視網膜病變伴任何一期腎臟疾病患者納入病例組進行研究。

T2DM患者維生素D缺乏較為常見［4－5］，糖尿病患者發生維生素D缺乏的風險是非糖尿病患者的3倍以上［6］。本研究入組的133例T2DKD患者25(OH)D水平較低，25(OH)D缺乏/不足發生率高，雖組間25(OH)D不足發生率比較差異無統計學意義，但腎功能不全組較腎功能正常組25(OH)D水平更低、25(OH)D缺乏/不足發生率及缺乏發生率明顯增高，提示本地區T2DKD患者中普遍存在維生素D缺乏/不足，當發生腎功能不全時，維生素D的缺乏更為突出。另外，腎功能不全組患者年齡、SBP、BUN、Cr、UA、P、PTH、ACR 均明顯高于腎功能正常組，而 FBG、HbA1c、ALB、TG、Ca均明顯低于腎功能正常組。考慮原因為:① T2DM患者限制進食量及高脂飲食，致脂溶性維生素D攝入不足，至DKD階段時，其維生素D的貯備已不足。②T2DKD患者往往合并自主神經功能紊亂，引起胃腸道功能紊亂，致維生素D吸收障礙，維生素D貯備不足進一步加重。③eGFR隨增齡進行性下降，當老年患者(年齡65歲以上)合并T2DM時，其eGFR的下降更明顯。皮膚合成維生素D能力隨年齡增高而下降［7］，因腎功能不全組高齡患者較多，故維生素D缺乏更嚴重。④T2DKD患者發生腎功能不全時，高磷血癥刺激骨細胞生成成纖維細胞生長因子－23(FGF－23)，FGF－23可抑制腎臟1ɑ羥化酶基因的表達，減少腎臟活性維生素D生成［8］。⑤Megalin和cubilin蛋白分布于腎臟囊近曲小管細胞膜網格蛋白小凹內，胞吞作用重吸收腎小球濾過的包括25(OH)D3在內的多種蛋白，DKD時，這兩種受體功能受損，導致活性維生素D重吸收減少，引起維生素D不足或缺乏［9］。⑥腎功能不全時腎臟排泄和代謝功能下降，水鈉潴留，腎局部RAS系統活性高，致SBP增高;血UA、P等排泄障礙，繼發高UA血癥、高PTH血癥、低鈣血癥。⑦腎功能不全時尿白蛋白出現并漸進性增多，引起低蛋白血癥;因尿毒癥毒素潴留，患者食欲不佳，攝入減少，致高TG高LDL血癥改善，而低ALB血癥加重;同時胰島素在腎臟降解減少，胰島素敏感性增加，導致腎功能不全組FBG及HbA1c均較腎功能正常組低，但因仍存在餐后胰島素分泌缺陷，故2hPG 2組比較差異無統計學意義。

關于維生素D不足/缺乏與DKD是否相關，目前研究結論尚不統一。有研究認為維生素D缺乏/不足與DKD無相關性［10］，多數研究認為維生素D缺乏與T2DKD患者尿蛋白排泄率負相關［11－14］。本研究Logistic多因素回歸分析顯示25(OH)D缺乏/不足及UA與腎功能不全呈正相關，年齡、HbA1c、TG與腎功能不全呈負相關，提示維生素D缺乏/不足、高UA血癥的T2DKD患者易患腎功能不全，而較年輕、HbA1c及TG控制較好T2DKD患者不易發生腎功能不全。維生素D對T2DM患者的腎保護作用可能機制為:①通過核受體機制阻斷cAMP刺激腎素合成作用，或通過細胞膜受體途徑升高細胞中鈣離子濃度來抑制腎素分泌，改善腎小球高灌注，減少蛋白尿的產生［15］。②通過抑制單核細胞趨化蛋白－1和轉化生長因子－β，從而減少足細胞損害和延緩腎小球纖維化進程［16］。③通過增加維生素D受體表達發揮抗炎作用，抑制腎臟TGF－β、MCP－1、IL－1、IL－6、TNF－α等細胞因子和巨噬細胞浸潤等減輕腎小管纖維化［17］。④通過促進胰島β細胞生長，抑制胰島β細胞凋亡，抑制甲狀旁腺功能亢進等促進胰島素第一時相分泌，改善胰島素抵抗，通過對血糖的調控減少高血糖對腎功能的損害［18］。⑤通過維生素D受體作用于FGF－23啟動子，增加成骨細胞/骨細胞 FGF－23mRNA轉錄，升高循環中的FGF－23水平，降低血磷，改善甲狀旁腺功能亢進［19］。鑒于以上機制，對于25(OH)D缺乏或不足的T2DKD患者，補充活性維生素D可能有助于減輕腎損傷，延緩腎功能不全進展。

值得重視的是，心血管疾病(CVD)是CKD患者的第一死亡原因(50%)，CKD患者心血管疾病病死率和總病死率與維生素D缺乏密切相關［20］。維生素D缺乏是血液透析患者心血管疾病、心血管死亡率和全因死亡率的危險因素［21］，亦和腹膜透析患者心血管事件的風險增高相關［22］。可能機制為25(OH)D對腎素血管緊張素有負向調節作用，能直接作用于動脈血管壁，控制血管平滑肌細胞鈣離子的流量，在心血管系統調節容量中起著重要的作用，缺乏可致以上調節功能減弱，引起血管硬化和鈣化［23－24］。另維生素 D缺乏會導致高血壓、脂代謝紊亂，間接導致動脈硬化鈣化發生［25］。本研究發現T2DKD患者及合并腎功能不全時25(OH)D缺乏/不足、缺乏及不足發生率均較高，這或許是T2DKD及合并腎功能不全患者心血管疾病高發及總體病死率高的原因之一。但維生素D過高亦可引起高鈣血癥導致血管和組織鈣化，增加CKD患者患心血管疾病的風險。故維生素D水平應在合適范圍才對心血管功能有益，低于或超出這個范圍均可能增加心血管疾病風險［26－27］。目前推薦成人維生素D適宜標準為50～75nmol/L，但對于CKD及DKD患者，其適宜標準尚無定論，有待更多前瞻性、多中心對照研究確定。

綜上所述，T2DKD患者中維生素D缺乏/不足發生率高，維生素D缺乏/不足可能是T2DKD患者腎功能不全的易患因素。積極控制T2DM患者HbA1c、高尿酸血癥、高TG血癥的同時，補充活性維生素D可能有助于減輕腎損傷，延緩腎功能不全進展。

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