銀杏葉提取物對血栓前狀態相關指標影響的Meta分析

孫 健 李忠東 茍學蕊 史爾蘭 王建昌 (大連醫科大學研究生院，遼寧 大連 6044)

研究表明血栓前狀態PTS是血栓形成和引起嚴重心腦血管事件的重要原因〔1～3〕。目前，藥物療法是改善PTS最重要的措施，西醫常用抗血小板藥物和抗凝藥物(例如:阿司匹林、華法林等)，中醫則采用活血化瘀類中成藥治療〔4，5〕。銀杏葉提取物(GBE)是活血化瘀類中成藥中的一種。GBE的主要有效成分為黃酮類和萜類，具有抗氧化應激損傷〔6～8〕、抑制炎癥細胞與內皮細胞黏附〔8〕、抑制血小板活化和聚集〔9～11〕、舒張血管〔12〕、抗炎以及調節脂質〔8，13〕等作用，具有全面抗動脈粥樣硬化的作用。GBE在臨床上主要用于心腦血管疾病、外周血管疾病(間歇性跛行，雷諾病)等的預防和治療〔14～16〕。迄今為止，關于GBE對PTS相關指標影響的臨床對照試驗多為單中心試驗，每個中心試驗樣本量小，考察指標單一，各個中心所得到的結論不一致。本研究進一步評價口服單劑量GBE對PTS相關指標的影響。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究類型:隨機對照試驗(RCTs)研究，不論其是否采用盲法和分配隱藏，語種和發表時間不限。②干預措施:試驗組給予GBE標準制劑口服，對照組給予安慰劑(Placebo)口服。③考察指標:血小板聚集率、活化部分凝血活酶時間、血漿凝血酶原時間、血漿纖維蛋白原、全血黏度、血液流速。

1.2 文獻檢索 檢索數據庫包括:Medline、EMbase、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、計算機檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普中文科技期刊全文數據庫和萬方數據庫，檢索時限為建庫至2014年5月16日。所有檢索均采用主題詞〔MEDLINE(MeSH)，EMbase(EMTREE)〕與自由詞相結合的方式，檢索詞的形式根據具體數據庫調整，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。檢索詞包括:GBE、血小板聚集、血小板功能檢測、活化部分凝血活酶時間(APTT)、血漿凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原、全血黏度、血流速度。

1.3 資料提取，研究質量評價及偏倚風險評估 采用Cochrane系統評價員手冊5.0〔17〕的Cochrane風險偏倚評估工具對納入文獻進行偏倚風險評估，評價條款包括:①隨機分配方法;②分配隱藏;③對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法;④結果數據的完整性:包括干預前基線水平測量值和干預后效應參數值、失訪/退出情況 (失訪率是否≤10%)、排除分析的數據，以及是否對失訪原因做出說明，是否對失訪進行了意向性 (ITT)分析;⑤選擇性報告研究結果:對于安全性問題(死亡等不良事件)、陰性結果是否進行報道;⑥其他偏倚來源:包括試驗早停、基線不平衡等。針對每篇納入文獻，對上述6項做出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)的判斷。由兩位評價者根據納入標準獨立篩選文獻并交叉核對，如遇分歧則討論解決或交由第三人裁定。納入的研究應盡可能尋找原文，缺乏的數據通過郵件與作者進行聯系予以補充。

1.4 數據分析 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件進Meta分析。連續性指標變量的統計學描述采用x ± s、中位數或極值范圍，通過計算GBE組與安慰劑組的基線改變值或終值進行統計分析。計量資料采用加權均數差(WMD)或標準化均數差(SMD)及其95%置信區間(CI)表示。隨機對照試驗的指標數值測量方法一致使用WMD法分析，若不一致，采用SMD法分析。如果不能聯系作者獲取缺失數據，則通過P值及95%CI進行換算或圖表測算。合并數據時，計算差值以及估算標準差的公式均根據Cochrane系統評價員手冊5.0嚴格執行。各納入研究結果間采用異質性檢驗。I2＞25%認為是輕度異質性，I2＞50%認為是中度異質性，I2＞75%認為是重度異質性。當各研究結果間有統計學同質性(P＞0.1，I2＜50%)時，采用固定效應模型進行Meta分析;如各研究結果間存在統計學異質性(P＜0.1，I2＞50%)，則尋找其異質性來源，對可能導致異質性的研究進行敏感性分析或亞組分析。如異質性過大或無法找到其來源時，則行描述性分析。若各研究結果間存在統計學異質性而無臨床異質性時，采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出相關文獻284篇，經剔重、剔除無關標題及動物研究后，共145篇文獻接受標準細節評估，最終納入14篇符合標準的文獻。文獻選拔過程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 在最后納入的14個RCTs研究〔12，16，18～29〕中，共440名成人受試者參加隨機分組，GBE組280人次，安慰劑組256人次。最后分析的受試者為419名，占全部受試者的95.23%;受試者中有男性315人，女性125人。患者 119 人，占全部受試者的 27.05%;四篇文獻〔16，18～20〕未注明銀杏葉提取物成分含量;兩個研究的治療時間較短，分別為6 h〔21〕和 3 h〔22〕;有兩個研究提及篩選期，分別是 2 w 和4 w〔16，22〕;所有納入文獻的指標在基線水平均具有可比性(P＞0.05)。見表1。

圖1 PRISMA文獻納入流程圖

表1 納入研究基本特征

2.3 方法學質量評價及偏倚風險評估 14個研究均為單中心安慰劑對照試驗，均詳細描述基線值/參數值，其中6個研究描述了具體的隨機序列產生方法:2個隨機分組列表法〔20，28〕，1個數字 發 生 器〔26〕，3 個 計 算 機 隨 機 分 組 法〔12，19，27〕;6 篇 文獻〔16，20，22，26～28〕提及并描述如何進行分配隱藏;12 個研究提及盲法:2 個 研 究 采 用 三 盲 試 驗〔12，26〕，8 個 雙 盲 試驗〔16，19，20，22，23，27～29〕，2 個單盲試驗〔21，24〕;除 1 篇文獻〔25〕外，所有存在失訪/退出的研究均進行了詳細描述;有2篇文獻〔24，26〕通過郵件與通信作者溝通獲得數據。除 4 篇文獻〔22，23，28，29〕外，所有研究均進行了藥物安全性詳細描述。隨機序列的產生:14個試驗中有 6 個試驗〔12，20，21，27～29〕為“低風險”，其余試驗均為“不清楚”;分配隱藏:14 個試驗中有 6 個試驗〔16，21，23，27～29〕為“低風險”，其余試驗均為“不清楚”;患者和醫生雙盲:14個試驗中有12 個試驗〔12，16，20～25，27～30〕為“低風險”，2 個試驗為“高風險”;測量者實施盲法:14個試驗中有2個試驗〔27，12〕為“低風險”，其余試驗均為“不清楚”;結局資料的完整性:14個試驗中有10個試驗〔12，19～23，25，27，29，30〕為“低風險”，其余試驗均為“高風險”;選擇性報道研究結果:14 個試驗中有 10 個試驗〔12，16，19～22，25～28〕為“低風險”，其余試驗均為“不清楚”;其他偏倚來源:14個試驗均為“不清楚”。

2.4 對PTS各指標影響的分析結果 對PTS相關指標的Meta分析中，只有一個指標(全血黏度)采用了隨機效應模型進行分析，其余指標均采用固定效應模型進行分析。GBE與安慰劑相比對PTS相關指標影響的分析結果如圖2所示。

2.4.1 二磷酸腺苷(ADP)誘導血小板聚集 4個研究(143名受試者)〔16，19，26，29〕報道了 GBE 組與安慰劑組 ADP 誘導血小板聚集變化的比較。各研究結果間異質性較小(P=0.21，I2=34%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示:與安慰劑相比，GBE能明顯抑制ADP誘導的血小板聚集〔WMD－7.53%，95%CI(－14.27，－0.78)，P=0.03〕。

2.4.2 活化部分凝血活酶時間(APTT)3個研究(128名受試者)〔18，19，24〕報道了 GBE 組與安慰劑組 APTT 變化的比較。各研究結果間無異質性(P=0.68，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示:與安慰劑比較，GBE對APTT的影響差異無統計學意義〔WMD －0.25s，95%CI(－0.68，0.19)，P=0.26〕。

2.4.3 血漿凝血酶原時間(PT)3個研究(92名受試者)〔19，23，24〕報道了 GBE 組與安慰劑組 PT 變化的比較。各研究結果間無異質性(P=0.81，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示:與安慰劑比較，GBE對PT的影響差異無統計學意義〔WMD －0.07s，95%CI(－0.37，0.23)，P=0.64〕。

2.4.4 血漿纖維蛋白原 4 個研究(168 名受試者)〔16，18，19，23〕報道了GBE組與安慰劑組血漿纖維蛋白原變化的比較。各研究結果間無異質性(P=0.57，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示:與安慰劑比較，GBE對血漿纖維蛋白原的影響差異無統計學意義〔WMD－4.94 mg/dl，95%CI(－23.02，13.15)，P=0.59〕。

圖2 GBE與安慰劑對PTS相關指標影響的森林圖

2.4.5 全血黏度 3 個研究(114 名受試者)〔25，27，28〕報道了GBE組與安慰劑組全血黏度變化的比較。各研究結果間存在異質性(P=0.13，I2=51%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示:與安慰劑比較，GBE對全血黏度有明顯減低的作用，差異有統計學意義〔WMD－1.40 mPa·s，95%CI(－1.91，－0.89)，P ＜0.000 01〕。

2.4.6 血流速度 4個研究(75名受試者)〔12，20～22〕報道了GBE組與安慰劑組血流速度變化的比較。由于各研究測量指標的單位不同，應使用SMD法分析。各研究結果間無異質性(P=0.91，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示:與安慰劑比較，GBE可加快血流速度，差異有統計學意義〔SMD 0.57，95%CI(0.17，0.96)，P=0.005〕。

2.5 不良反應記錄及安全性分析 所有研究均描述了不良反應情況。1名受試者存在輕度便秘〔27〕，2名受試者存在輕度睡眠問題〔12〕，均出現在GBE組。研究期間未出現嚴重不良反應及死亡事件。

2.6 敏感性分析 敏感分析是從偏倚風險的高低，治療時間長短和日劑量三方面展開分析的。分別在研究中逐一剔除單個研究，剔除前后的分析結果差異無統計學意義，表明上述Meta分析結果較為穩定可靠。除全血黏度指標中出現異常結果，其余指標均未發現結果有明顯差別。

在全血黏度指標中，各研究間存在中度異質性(P=0.13，I2=51%)，通過剔除1篇〔28〕治療時間較長(32 w)的文獻，結果顯示無異質性(P=0.88，I2=0%)，提示治療時間可能是該指標異質性的來源。故采用固定效應模型進行Meta分析。結果與剔除之前基本一致〔WMD－1.40 mPa·s，95%CI(－1.91，－0.89)，P ＜0.000 01〕，GBE顯著降低全血黏度。

3 討論

Meta分析結果顯示，在血小板功能檢測中，與安慰劑相比，GBE對ADP誘導血小板聚集有明顯的抑制作用，可以使聚集率下降7.5%。Kellermann等〔30〕于2011年發表了一篇關于評估GBE出血風險的Meta分析結果顯示，對ADP誘導血小板聚集的抑制作用無顯著統計學意義，這與本研究結果不同，分析可能是其納入研究的文獻數量較少的原因。血小板活化與聚集是動脈粥樣硬化危險因素之一。早在1987年，Spinnewyn等〔31〕報道，GBE具有拮抗血小板激活因子的作用。1998年，Akiba等〔32〕報道，GBE可以抑制氧化應激誘導的血小板聚集作用。Kudolo等〔5，33〕報道GBE抑制血小板聚集和降低前列腺素釋放，而Lamant等〔34〕發現其機制主要是GBE通過抑制血小板活化因子(PAF)的產生。總之，動物或臨床試驗都顯示，GBE能通過抑制PAF的產生從而抑制血小板的活化和聚集。大量研究證實血栓前狀態(活化的血小板，低密度脂蛋白，高血糖等)會引起動脈內皮細胞的氧化應激損傷〔1，3〕，按照炎性反應損傷學說來看，血管內皮細胞損傷，將會增加單核細胞黏附并進入內皮下組織，促進動脈粥樣硬化斑塊的形成〔35〕。值得注意的是，GBE能有效地抑制內皮細胞中氧化應激介導的細胞炎性反應，它的分子機制可能與抑制p38絲裂原活化蛋白激酶類(p38MAPK)和核因子κB(NF-κB)通路的激活有關，同時 GBE還能抑制單核細胞與內皮細胞的黏附，其機制可能與其抑制氧化型低密度脂蛋白受體-1(LOX-1)〔36〕和 P選擇素〔8〕的表達有關。因此，結合本Meta分析的結果，我們可以推測，在體內真實的環境下，GBE在抑制血小板活化因子釋放、抑制血小板活化和聚集的同時〔33〕，也抑制內皮細胞中氧化應激反應〔36〕，進而全面保護內皮細胞。這可能是GBE用于防治動脈粥樣硬化性疾病的主要機制之一。

本研究顯示，GBE對APTT和PT未見明顯的影響。而Kellermann等〔30〕報告的文獻中顯示，在亞組分析中，日劑量大于240 mg時及在患病試驗者中均出現APTT縮短的結果，但是Kellermann分析這與臨床所見服用GBE出血案例并無關聯性，可分析中并未給出確鑿證據。同時，在其納入文獻的原文中并沒找到相關指標的描述和數據，原作者也未能提供相關數據，故將其作為與本研究無關的文獻進行排除。目前針對此指標并無大規模臨床試驗，有待進一步完善數據，再行分析。

血液流變學的異常在心腦血管病變中的作用日益引起重視。血漿纖維蛋白原和全血黏度也是促進動脈粥樣硬化進展和惡化的重要因素。由于血液黏稠度增高，血流速度減慢，導致微循環障礙，更能促進血小板激活與聚集，加重動脈粥樣硬化，加速血栓的形成。而大部分臨床隨機對照試驗的研究表明，GBE 均可以改善血流變學多項指標〔18，37，38〕，包括降低纖維蛋白原的作用〔39〕和減低全血黏度〔21，23，28〕等，但本文并沒得出GBE存在降低纖維蛋白原的作用。而作為PTS重要的指標，全血黏度的降低無疑會使處于血栓前狀態的人群獲益。

本研究顯示GBE存在增加血流速度的效應，但由于測量指標的單位不同，采用了標準均差描述，所以無法推斷增加的幅度，應謹慎對待本結果。這種血流速度增加的結果，可能是通過保護內皮細胞，改善血液黏度等來實現的。血管內皮細胞在動脈粥樣硬化的病理生理中起到重要作用〔40〕。隨著年齡的增長，內皮細胞功能降低，進而影響生理性冠狀動脈血流量。Iliff等〔41〕報道，在貓模型中靜脈輸注GBE，可以緩慢改善腦血流量。此外，Wu等〔42〕通過觀察冠狀動脈左前降支末端血流和肱動脈血流搏動情況，認為GBE可保護內皮細胞，進而改善冠狀動脈等動脈血流量。當然，血脂、血糖等因素的改變對血液黏度的影響可能同時存在，這需要進一步分析。血流速度的增加可以減少血小板聚集在血管壁的可能，因此，GBE在增加血流速度的同時，間接抑制血小板聚集。綜合效應同樣是降低血小板聚集和抑制血栓的形成。

本研究納入14篇關于口服單劑量銀杏提取物對PTS相關指標影響的隨機對照研究，本研究試驗者篩選、療效的判定標準等方面都有較好的一致性，基線水平具有較好的可比性。采用Cochrane風險偏倚評估工具評估納入研究的偏倚風險，結果顯示納入的文獻質量很高，較少研究存在高偏倚風險，6個研究描述了具體的隨機序列產生方法，6個研究提及并描述如何進行分配隱藏，12個研究采用盲法。使用Meta分析方法評價了干預與效應之間的關系，各研究之間同質性好。因此，本研究所得結論穩定可靠，總體可信度高，對臨床實踐有參考價值。

本研究雖然納入14篇文獻，但是針對每個指標文獻卻很少，樣本量小，存在選擇性偏倚。部分文獻所采用的隨機試驗方法，分配隱藏和盲法報告不清楚，導致研究質量不高。雖然有較廣的檢索范圍但仍有諸多如增刊、行政部門統計、會議等灰色文獻無法獲取，因而不能排除發表偏倚，當然，對全血黏度，血流速度指標納入的文獻均為陽性結果，也可能存在發表偏倚。各篇文獻的治療時間、GBE中各成分含量和用藥方案不盡相同，也可能產生偏倚。GBE制劑納入文獻中研究對象有健康志愿者和患者，而PTS多發生在心腦血管疾病的患者身上，因此指標對研究結果存在選擇性的偏倚。對于ADP誘導血小板聚集試驗中的ADP濃度多數未給予標注，可能存在測量偏倚。血流速度的指標中，檢測的多為眼部視網膜血供和肱動脈等血管，不能完全代替心腦血管的改變情況。因此，對PTS相關指標的改善情況仍然需要大規模臨床安慰劑對照試驗進一步驗證。本研究結果顯示，與安慰劑組相比，GBE具有明顯抑制血小板聚集和降低全血黏度的作用，同時還增加血流速度。有效改善PTS，進而對血栓形成具有抑制作用。GBE對PTS指標的改善是其防治心腦血管疾病的主要機制之一，具有良好的應用前景和安全性。

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