3-溴-1,1,1-三氟丙酮的應用進展

戴佳亮，徐衛國，李華，金杭丹（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

氟化工

3-溴-1,1,1-三氟丙酮的應用進展

戴佳亮，徐衛國，李華，金杭丹
（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

介紹了3-溴-1,1,1-三氟丙酮在醫藥和農藥中間體合成中的應用，并對其應用進行了詳細綜述。

3-溴-1,1,1-三氟丙酮；環合；應用

0 前言

3-溴-1,1,1-三氟丙酮，英文名3-Bromo-1,1,1-trifluoroacetone。CAS：431-35-6，分子式C3H2BrF3O，分子量190.95，為無色具有辛辣氣味的液體，不溶于水，熔點＜-80℃，沸點87℃（743mm Hg），密度1.839 g/mL，閃點41°F（即5℃）。

3-溴-1,1,1-三氟丙酮可以作為三氟甲基砌塊合成含氟雜環化合物。而由于丙酮基的存在，其容易與含氨基的化合物環合，如與酰胺、硫代酰胺、硫脲、氨基吡啶、氨基吡嗪等環合形成含三氟甲基的咪唑、噻吩、惡唑等雜環化合物，主要用于合成藥物中間體或原料藥，在醫藥、農藥領域有著廣泛的應用。以下簡稱溴三氟丙酮。

1 3-溴-1,1,1-三氟丙酮的應用

Fig.1

1.1 環合形成咪唑衍生物

美國IRM公司和瑞士諾華公司在2014年的專利中報道了一種嶄新的抗寄生性瘧原蟲的藥物結構[1]，其核心為咪唑并吡嗪，類似于1b，可治療和預防瘧疾、利什曼病、非洲錐蟲病、美洲錐蟲病等。溴三氟丙酮與氨基吡嗪1a在微波反應器內加熱至180℃，反應60 min可合成1b，路線如scheme_1所示。

scheme_1

2012年，UCB Pharma公司的Provins等人[2]公布的專利涉及了一種4-氧代-咪唑并噻二唑衍生物，可用作癲癇癥的治療。目前的治療癲癇藥物，如左乙拉西坦（Levetiracetam）可以有效地用于癲癇發作時的控制，但依舊有30%左右的癲癇患者對于當今藥物無效。而該新型4-氧代-咪唑并噻二唑衍生物不僅可以用于治療癲癇及癲癇發作時的抽搐、痙攣，更可用于難治性癲癇（當今藥物無效的癲癇）。溴三氟丙酮可合成4-氧代-咪唑并噻二唑衍生物2c，路線見scheme_2。2a在溶劑2-二甲氧基乙烷中與溴三氟丙酮生成2b，收率47%。取2b、甲醛和37%鹽酸在溶劑環丁砜中可得到黃色固體，即最終產物2c，收率58%。

scheme_2

2010年，葛蘭素史克集團的Dean等人[3]設計了一類5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物，結構如3c所示，可調節P2X7的功能，抵制P2X7中ATP的影響。P2X7受體是配體門控離子通道型受體，存在造血細胞、角質細胞、神經元和腎系膜細胞中，與多種神經系統病變密切相關。所以此類5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物可用于治療炎性疼痛、神經性疼痛、骨關節炎和神經退行性疾病。溴三氟丙酮可用于合成3c，路線見scheme_3。原料2-氨基吡嗪3a和溴三氟丙酮得到3b，可經氫化后與2-氯-3-三氟甲基苯甲酰氯反應得到具有調節P2X7活性的目標產品3c。

scheme_3

美國安進公司（AMGEN INC）的Zeng等人[4]開發了一類含氟異喹啉噻唑衍生物，如同4c結構，用于治療由蛋白激酶B（PKB）異常引起的疾病。PKB與葡萄糖代謝、細胞凋亡、細胞增殖轉錄及細胞遷移等多種細胞過程起著重要作用，可治療由其引起的異常細胞生長疾病，如癌癥、炎癥、代謝紊亂和糖尿病等。溴三氟丙酮作為起始原料與甲酰胺合成4-三氟甲基-lH-咪唑（收率22%），再經多步反應得到4c，合成路線見scheme_4。

1.2 環合形成噻唑衍生物

scheme_4

葛蘭素史克集團的Di Fabio在2012年公布專利中報道了一系列3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷衍生物的制備方法[5]。此類化合物對食欲素受體有著活性拮抗功能，且有高效能、良好的大腦滲透力和良好的生物利用性。可用于肥胖的預防或治療肥胖（包括2型非胰島素依賴糖尿病引起的肥胖）、焦慮、抑郁癥、精神分裂癥、藥物依賴等。也可治療中風（包括缺血性或出血性中風）惡心和嘔吐等。硫脲和溴三氟丙酮可最終制備成該類3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷衍生物5g，路線見scheme_5。溴三氟丙酮和硫脲在乙醇中，反應得到5a。5a經CuCl2氯化、與5c反應、加氫、酸化、與5f反應得到最終藥用產物3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷衍生物5g。

scheme_5

2011年，美國默沙東的Machacek等人[6]開發了一類咪唑并噻唑類衍生物，結構如6e所示，合成路線見scheme_6。此類化合物可抑制tau蛋白磷酸激酶活性，如CDK5和GSK3β；抑制細胞周期調控活性，如CDK2，可治療由其引起的阿茨海默癥和癌癥等疾病。溴三氟丙酮、6a、DMF、三丁基磷反應得到淡藍色固體產物6b，可與三氯氧磷作用后環化，加氫氫化得到關鍵中間體6d。再經不同的芳香羧基化合物反應得到目標產物6e。

scheme_6

2010年，瑞典阿斯利康的Choy等人[7,8]開發了一類具有抗菌活性的藥物，結構如7c系列化合物，可用于抑制DNA促旋酶或拓撲異構酶IV，治療溫血動物如人類的細菌感染，包括革蘭氏陽性菌和陰性菌，應對目前廣泛耐多藥生物的威脅。溴三氟丙酮可合成其中的關鍵中間體7b，其可進一步與多種喹啉衍生物合成具有抗菌活性的目標產物7c，路線見scheme_7。

scheme_7

意大利Dompe Spa公司的Aramini等人[9-10]開發了一類（R,S）二芳基丙酸衍生物，如25c結構，預防和治療因炎癥部位多核嗜中性粒細胞（PMN白細胞）的過度補充而造成的組織損傷。嗜中性粒細胞是抗細菌感染的第一條防線，能夠攻擊微生物，去除損傷細胞并修復組織。該（R,S）二芳基丙酸衍生物具體可治療由缺血和再灌注引起的損傷、大皰性類天皰瘡、類風濕性關節炎、先天性纖維病、腎小球腎炎等慢性疾病，以及治療暫時性大腦缺血等。溴三氟丙酮作為原料合成8c，路線見scheme_8。其中生成8b的收率80%，得到（R,S）二芳基丙酸衍生物8c的收率68%。

1.3 環合形成噻吩類衍生物

scheme_8

2013年，美國天普大學的Reddy等人[11]在2013年公開專利中報道了一系列的3-氨基噻吩[3,2-c]喹啉衍生物及其制備方法，類似結構如9b，可以作用于磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），從而治療癌癥和其他細胞增生性疾病。溴三氟丙酮可參與其中一種3-氨基噻吩[3,2-c]喹啉9b的合成，具體合成路線見scheme_9。先以4,5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯為原料依次經DMF-DMA（N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛）、POCl3、硫脲作用后生成4-巰基-6,7-二甲氧基喹啉-3-腈基9a，再與溴三氟丙酮反應得到具有藥物活性的目標產物9b。

比利時UCB Pharma公司的Brookings等人[12]設計開發了單環或雙環二元胺取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶（如10f）和異噻唑[5,4-d]嘧啶衍生物，這些化合物具有藥物活性，特別用于治療各類炎癥、自身免疫性疾病、腫瘤、病毒性疾病，并具有調節器官、細胞移植排斥反應的能力。scheme_10是以溴三氟丙酮為原料合成噻吩并[2,3-d]嘧啶10f的路線。溴三氟丙酮、氰基乙酸甲酯、氫氧化鈉和三乙胺制備得到棕色目標產物10a。經脫羥基、縮合、偶聯等步驟得到具有藥物活性的最終產物10f。

scheme_9

1.4 環合形成惡唑類衍生物

scheme_10

德國勃林格殷格翰公司的Giovannini等人[13]在2013年專利中報道了一類3-氮雜雙環[3.1.0]環己烷化合物，類似結構見11d，通過抑制甘氨酸轉運體-1（GlyT1），治療各種陽性或陰性的精神分裂癥和精神分裂癥引起的認知障礙，阿爾茨海默癥，各類神經和心理疾病。溴三氟丙酮可參與11d類3-氮雜雙環[3.1.0]環己烷化合物的合成，路線見scheme_11。11a和溴三氟丙酮可得到含量95%，收率35%的11b。11b經HCl脫去BOC保護基后與11c反應可得目標產物11d（收率40%左右）。

scheme_11

2012年，鹽野義制藥株式會社的Hayashi等人[14]制備了一種具有NPY-Y5受體拮抗作用的新型六元環芳香雜環衍生物，如同12c結構。NPY在中樞神經中具有進食促進、抗痙攣、促進學習，還可能與憂郁癥、阿爾茨海默癥等中樞神經系統疾病有著密切關系。溴三氟丙酮參與合成的12c路線見scheme_12。分兩步合成，12a和氰酸鉀合成得到白色固體12b，收率82%。12b再與溴三氟丙酮制備具有NPY-Y5受體拮抗作用的目標化合物12c，收率37%。

scheme_12

1.5 其他

先正達公司的Dallimore等人[15]在2011年開發了一類異惡唑-肟衍生物，可以用作除草劑和控制植物的生長。以溴三氟丙酮為原料合成的其中一種異惡唑-肟衍生物13c路線見scheme_13。

scheme_13

2 結論

綜上所述，溴三氟丙酮被大量用來環合制備含三氟甲基的咪唑、噻吩、惡唑等的醫藥或農藥中間體。近年來有關溴三氟丙酮的應用研究越來越多，以其為原料開發的下游產品也越來越廣泛。由此可見，探索溴三氟丙酮新的制備方法，開發新生產工藝，將會給企業帶來新的經濟效益增長點。

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Progress in Research of 3-Bromo-1,1,1-trifluoroacetone

DAI Jia-liang,XU Wei-guo,LI Hua,JIN Hang-dan
(Zhejiang Chemical Industry Research Institute Co.,Ltd.,Hangzhou,Zhejiang 310023,China)

The properties of 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetone related application in pharmaceutical and agrochemical,some examples for 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetone application were reviewed in detail.

3-bromo-1,1,1-trifluoroacetone,cyclization,application

1006-4184（2015）3-0001-06

2014-10-20

戴佳亮(1984-)，男，工程師，主要從事含氟精細化學品的研究開發工作。E-mail:daijialiang＠sinochem.com。