阿拉伯糖苷類藥物的合成研究進展

杜峰，李永曙(浙江工業大學藥學院，浙江杭州310032)

阿拉伯糖苷類藥物的合成研究進展

杜峰，李永曙
(浙江工業大學藥學院，浙江杭州310032)

阿拉伯糖苷類藥物是一類非常重要的糖苷類抗腫瘤抗病毒藥物。本文根據該類藥物的化學結構特點，歸納了不同的合成策略，并對其合成方法進行了綜述。

阿拉伯糖苷；合成方法；綜述

0 前言

糖苷類抗腫瘤抗病毒藥物的作用機制主要是阻止或抑制腫瘤細胞或被病毒侵染的宿主細胞中脫氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）或蛋白質的合成，從而抑制腫瘤細胞的分裂增殖，干擾病毒復制[1]。阿拉伯糖苷類藥物屬于一類重要的糖苷類抗腫瘤抗病毒藥物，在一些疾病的治療上與核苷類藥物相比較有更好的療效。阿糖苷類藥物與核苷類藥物相比，化學結構上的主要差異在于糖基部分2'位羥基的空間構型不同，阿糖2'位為S構型，核糖2'位為R構型。如圖1所示。

圖1

阿糖苷與核苷一樣，存在α和β兩種構型[2]（見圖1）。天然核苷均是β構型的，因此β構型糖苷具有較好的生物活性。由于阿糖苷類化合物的化學結構特點，導致其在合成策略上與核苷類化合物的合成有著不同的方法。核苷化合物合成常用的方法是以四乙酰核糖和堿基為原料，反應機理[3]如圖2所示。四乙酰核糖在催化劑作用下，脫去異頭碳上的乙酰氧基，形成一種環酰氧钅翁離子中間體，再與堿基發生SN2反應，生成核苷。由于核糖2'位羥基是在糖環平面下，所以形成的1,2-酰氧钅翁離子中間體也是在糖環平面下，堿基則從糖環平面上方（β位）進攻異頭碳，從而生成β構型的核苷。

如果用乙酰化阿糖代替核糖與堿基直接反應，則得到的應該是α構型阿糖苷。因為阿拉伯糖2'位羥基是在糖環平面上的，形成的1,2-酰氧钅翁離子中間體則在糖環平面之上，堿基將會從糖環平面下方（α位）進攻異頭碳，生成的必定是α構型的阿糖苷。

為了合成β構型的阿糖苷，經研究發現，若使用芐基保護阿糖，則糖基2'位不會形成1,2-酰氧钅翁離子中間體，由于阿糖2'位芐氧基處在β位（糖環面上），使得催化劑與異頭碳取代基形成的配體在α位（糖環面下），配體離去后，促進異頭碳正離子形成，從而使堿基占絕對優勢地從β構型方向進攻異頭碳，完成SN2反應，形成β構型阿糖苷。依據此原理，合成了理想的β構型的阿糖苷類藥物。反應機理如圖3所示。

圖2

圖3

目前上市的阿糖苷類藥物主要有阿糖胞苷、阿糖腺苷、奈拉濱和氟達拉濱等。本文根據阿糖苷類藥物的結構特點，對阿糖苷的合成策略和合成方法進行分類和歸納：一種是從建立β型糖苷鍵入手，以阿拉伯糖為原料，與堿基部分直接縮合形成β型阿拉伯糖苷；另一種是從糖基著手，以核苷或其他糖苷為原料，通過一系列化學或生物方法，使糖基2'位羥基由α構型轉變為β構型阿糖苷。

1 化學偶聯法

此類方法一般均以D-阿拉伯糖為原料，通過上保護基的方法制備化合物1-鹵代-2,3,5-三芐氧基-D-阿拉伯糖，再與不同的堿基進行縮合反應，建立起糖苷鍵，最后脫去保護基團，得到β型阿糖苷及其衍生物。

Naeem B.等人[4]公開了一種類似奈拉濱化合物的合成方法，金遠峰等人[5]對其進行了改進，以2-氨基-6-氯鳥嘌呤與D-阿拉伯糖為原料，經過上保護基，縮合，上甲氧基，去保護基等多步反應，制備得奈拉濱；Montgomery J.A.等人[6-7]公布了一種氟達拉濱的合成方法，以2,6-二氨基嘌呤與D-阿拉伯糖為原料，經過上保護基，縮合，上氟原子，去保護基等多步反應，制備得氟達拉濱。主要反應路線如圖4：

圖4

化學偶聯法的主要特點是合成路線較長，步驟較多，總收率較低，操作繁瑣，難以放大生產。

2 仿生合成法

所謂仿生合成法，通過仿制生物體內該類物質的合成過程，不需要酶的參與，而是完全用化學的方法，以阿拉伯糖為原料合成阿糖苷類藥物。此法一般以D-阿糖為原料，經過口惡唑啉中間體合成堿基部分，生成物均為β型阿糖苷。用此方法，可以合成阿糖胞苷、阿糖尿苷、阿糖腺苷及其衍生物等。

Sanchez R.A.等人[8]報道了一種阿糖胞苷的合成方法，以阿拉伯糖為原料，與腈氨反應生成口惡唑啉中間體，再與丙炔腈反應生成環胞苷，最后水解生成阿糖胞苷。具體反應路線如圖5：

圖5

Ranganathan R.等人[9]報道了一種阿糖腺苷的合成方法，具體反應路線如圖6：

圖6

該法合成路線比較簡單，反應具有立體專一性，即生成的均為β型阿糖苷。但是對于阿糖腺苷的合成步驟依然較多，產率較低。

3 以核苷為原料，使2'位羥基構型翻轉的合成方法

由于核苷與阿糖苷的主要差異是糖基2'位羥基構型不同，核苷的2'位羥基處于α型，阿糖苷的2'位羥基處于β型。因此只需將核苷2'位羥基翻轉即可得到相應的阿糖苷。此種方法一般以核苷為原料，通過一系列化學或生物方法，使糖基2'位羥基由α構型轉變為β構型轉變為阿糖苷。根據合成方法的不同又可分為構型轉換法、氧化還原法、嘌呤核苷8位成環開環法和生物酶催化法。

3.1 構型轉換法

此方法一般是以一種某種核苷為原料，經過多步的不同功能的基團的引入與脫去，使2'位基團的空間構型翻轉，最后再經過一些結構修飾后脫去保護基，得到阿糖苷及其衍生物。

顧群等人[10]以6-氯鳥苷為原料，經過六步化學合成將核糖構型轉化為阿糖構型，從而制得奈拉濱。具體反應如圖7：

圖7

Bauman J.G.等人[11-14]以鳥苷為原料，經過多步反應制備得到氟達拉濱。主要反應路線如圖8：

圖8

該合成工藝初始原料廉價易得，反應條件比較溫和，但是反應步驟多，收率較低，反應過程中需經選擇性保護，構型轉換等反應要求很高的操作，產物化學純度及光學純度均難以控制。

3.2 氧化還原法

此方法一般是以某種核苷為原料，通過一系列的反應使核苷2'位羥基先氧化成羰基，使其失去空間構型，然后再立體選擇性還原成羥基，從而使得2'位羥基構型轉變，得到相應的阿糖苷。

Sakairi N等人[15]報道了一種合成阿糖腺苷的方法，具體合成路線如圖9：

圖9

該法合成阿糖腺苷的策略思路較為清晰，先氧化再還原，從而實現羥基空間構型翻轉。但是反應步驟較多，產率較低，且每步反應分離較難，純度較難控制，難以放大生產。

3.3 嘌呤核苷8位成環法

嘌呤核苷8位成環法是在嘌呤核苷的8位引入溴原子，核糖基2'位羥基用特定的保護基保護，然后反應使8,2'成環，再使環打開，從而改變2'位鍵的構型，從α型變為β型，再脫去8位取代基，即可得到相應的阿糖苷及其衍生物。

Kaneko等人[16-18]用腺苷為原料，通過8位引入溴原子，2'位引入磺酰基，然后使得8,2'位成環，再經過開環，還原等多步反應，制得阿糖腺苷。具體反應路線如圖10：

圖10

此方法合成阿拉伯糖苷的策略較為巧妙，成環后再斷開環鏈，從而改變2'位羥基構型，但是步驟也較長，總產率較低，同時使用溴和H2S等非環境友好型試劑，存在環境污染隱患。

3.4 生物酶催化合成法

該方法是通過生物體內有關代謝酶的催化作用，使得一些已經獲得的阿糖苷及其衍生物，通過發生堿基交換，生成新的阿拉伯糖苷及其衍生物。

Serra I.等人[19]以阿糖尿苷為原料在多種酶催化下與嘌呤堿基反應，生成新的嘌呤核苷。具體反應如圖11：

圖11

Herbal K.等人[20-21]報道了以2-氨基-6-甲氧基嘌呤和尿嘧啶的阿拉伯糖苷為原料，在嘌呤核苷磷酸化酶和尿苷磷酸化酶的作用下，經過26天的發酵得到奈拉濱。具體反應路線如圖12：

圖12

由以上實例可知生物酶催化反應的優點是立體選擇性均較高，合成步驟均較短，收率較高，該類方法的另一特點是由于酶的特異性使得反應立體專一，不產生立體異構體和同分異構體。缺點是這些酶較難獲得，價格昂貴，且反應時間都很久，不利于工業化生產。目前酶催化合成法的前景較好。

4 結束語

阿糖苷類物質具有結構多變的特點，許多具有抗腫瘤抗病毒活性。縮合法雖然產率不高，但是可以通過更多的工藝研究，減少反應步驟與生產成本，實現工業化的潛力還是很大的。酶催化合成法是目前較新也較熱門的合成方法，相信在不久的未來可以突破現有技術的障礙，大量獲得菌種，實現工業化生產。同時新的合成方法也有待于各國研究人員積極開發，隨著當今科技不斷的進步，生物方法與化學方法的日益緊密結合，新核苷類藥物結構修飾研究的不斷加深，這些都使得阿拉伯糖苷類抗腫瘤藥物具有非常廣闊的發展前景。

[1]劉洋,李明花,邢向紅.核苷類抗腫瘤藥物研究進展[J].中國新藥雜志,201（,（21）:2493-2498.

[2]Vorbrueggen H,Ruh-Pohlenz C.Synthesis of Nucleosides, In Organic Reaction[M].John Wiley&Sons:New York, 2000,Vol 55.

[3]姚其正.核苷化學合成[M].北京:化學工業出版社,2005: 223-227.

[4]Naeem B,Kandasamy,et al.2-Deoxy-6-thioguanosine, ara-guanine,ara-6-thio-guanine and certain related purine nucleosides by the stereospecific sodium salt glyco sylation procedure[J].J Heterocycl Chem,1988,25（6）: 1899-1903.

[5]金遠峰,陸峰.2-氨基-6-甲氧基-9-（β-D-阿拉伯糖基）-9H-嘌呤的合成方法:CN,101469012A[P].2007-7-1.

[6]Montgomery J A,Clayton S D,Shortnacy A T.An improved procedure for the preparation of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine[J].J Heterocycl Chem,1979,16（1）: 157-60.

[7]Montgomery J.Procedure for the preparation of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-Fluoro-Adenine:US,4210745[P]. 1980-07-01．

[8]Sanchez R A,Orgel L E.Synthesis and photoanomerization of pyrimidine nucleo-sides[J].J Mol Biol,1970,47（3）:531-43.

[9]Ranganathan R.Novel purine nucleoside synthesis.9-β-D-ArabinoFuranoSylade-nine[J].Tetrahedron Letters,1975,（13）:1185-8.

[10]顧群,孫學偉，徐春霞，等.奈拉濱的合成:CN,101092441A [P].2007-12-26.

[11]Bauman J G.Process for the preparation of fluoroadenine phosphate from Guanosine:US,5602246[P].1997-02-11．

[12]Tilstam U.Method for producing fluoroadenine phosphate saltsforpurificationoffluoroadeninephosphate:WO, 9929710A2[P].1999-06-17．

[13]張奎,許燕紅.抗腫瘤藥氟達拉濱的合成[J].精細化工中間體,2004,34（4）,31-35.

[14]Tilstam U.Preparation and purification of fluoroadenine phosphate using acid ionexchange:DE,9543052[P].1997-05-07．

[15]Sakairi N.Chemical conversion of some ribonucleosides into the corresponding β-D-arabinofuranosyl derivatives[J]. Nucleosides&Nucleotides,1983,2(3):221-229.

[16]Ikehara M,Tada H,Kaneko M.Synthesis of purine cyclonucleoside having 8,2′-O-anhydro linkage and its cleavage reactions[J].Tetrahedron,1968,24（8）:3489-3498.

[17]Ikehara M,Maruyama T.Versatile method for the synthesis of purine O-cyclonucleosides.First synthesis of 8；2'-anhydro-8-oxy-9-β-D-arabinofuranosylguanine[J].Tetrahedron,1975,31（11-12）:1369-72.

[18]Kaneko M,Kimura M,Nishimura T,Shimizu B.Synthesis of N6-or 8-substitu-ted-9-（beta-D-arabinofuranosyl）-adenines and their antiviral activities against herpes simplex and vaccinia viruses[J].Chem Pharm Bull,1977,2 5（10）:2482-9.

[19]Serra I,Ubiali D P,et al.Developing a collection of immobilized nucleoside phosphorylases for the preparation of nucleoside analogues:enzymatic synthesis of arabinosyladenine and 2',3'-dideoxyinosine[J].Chem Plus Chem,2013, 78(2),157-165.

[20]Herbal K,Kitteringham J.Synthesis of the enantiomer of nelarabine[J].Tetrahedron Letter,2005,46（17）:2961-2964. [21]Krenitsky T A,Koszalka G W，Jones L A.et al.Preparation and testing of purine arabinosides as antiviral agents: EP,294114 A2[P].1988-12-07.

Research Progress in the Synthesis of Arabinosides

DU Feng，LI Yong-shu
(College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou,Zhejiang 310032,China)

Arabinosides is a kind of very important glycosidic antitumor antiviral drugs.The different synthetic strategies and method was summarized in view of the chemical structure of arabinosides.

Arabinosides；synthetic methods；reviewed

1006-4184（2015）3-0017-06

2014-10-08

杜峰（1989-），男，漢族，碩士研究生，專業方向：藥物化學。郵箱：410075476@qq.com。