重癥手足口病主要危險因素的Meta分析

馮慧芬，趙秋民，段廣才，朱 光

（1.鄭州大學第五附屬醫院感染科，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學學報編輯部，河南 鄭州 450001；3.鄭州大學公共衛生學院流行病學教研室，河南 鄭州 450001）

手足口病（hand－foot－mouth disease，HFMD）普通患者可在數天內自愈，但重癥患者常遺留神經系統后遺癥［1］。重癥患者的治療以對癥治療為主，尚無確切有效的抗病毒藥物可應用于臨床［2－3］。許多學者對輕重癥HFMD的臨床特征和實驗室檢查結果進行對比，試圖篩選重癥患者的主要危險因素，但由于調查指標受資料限制，且治療是否規范對其有較大的影響，混雜因素較多，各研究［4－6］結果不盡相同。目前，尚缺乏重癥HFMD發生危險因素的系統和定量研究，本文作者應用Meta分析對國內外近年來發表的相關文獻進行定量分析，探討HFMD重癥患者疾病發生的危險因素，提供重癥HFMD發生的早期識別指標和方法，為阻止重癥HFMD的發生、改善HFMD患者預后和降低其病死率提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以 “重癥手足口病”、“病例－對照研究”、“危險 因 素 ”， 英 文 以 “severe hand－foot－mouth disease”、“case－control study”、 “risk factors”為檢索詞，采用計算機文獻檢索法檢索1990年1月—2014年12月的PubMed數據庫、Medline數據庫、中國期刊全文數據庫 （CNKI）、萬方數據庫、中國生物醫學文獻光盤數據庫 （CBM）和中文科技期刊全文數據庫 （VIP）發表的有關重癥HFMD危險因素的病例－對照研究文獻，通過查閱摘要和閱讀原文獲得符合標準的文獻。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：①1990年1月－2014年12月國內外發表的關于重癥HFMD危險因素的病例－對照研究文獻；② 文獻的研究假設和方法相似；③ 文獻對暴露的定義和賦值相似；④ 文獻對HFMD及重癥HFMD的診斷標準明確，診斷標準相似；⑤關于某種危險因素的類似研究有2篇以上；⑥文獻提供或通過計算可獲得相對危險度 （OR）值及95%可信區間 （95%CI）。排除標準：對重復報告、數據不完整、報道信息少、質量差的文獻予以剔除。

1.3 文獻的質量評價

根據紐卡斯爾質量評價量表 （Newcastle－Ottawa Quality Assessment Scale，NOS）評價文獻質量，評價指標主要包括：研究人群選擇、可比性選擇、暴露評價或結果評價，采用半定量星級系統評價原則［7］，滿分為9顆星。

1.4 統計學分析

采用國際Cochrane組織推薦Meta分析軟件Review Manager 5.2進行分析。異質性檢驗：采用Q檢驗和計算I2值進行各研究之間的異質性檢驗。I2＝ ［（Q－df）／Q］×100%，當I2＞50%時，認為有明顯的異質性。若各研究間是同質的，采用Peto Mantel－Haenszel固定效應模型進行數據合并；若存在異質性，采用隨機效應模型。合并效應量：計算各因素的合并OR值及其95%CI，并進行假設檢驗。敏感性分析：比較隨機效應模型和固定效應模型的分析結果，結果一致反映合并結果可靠。發表文獻偏倚評估：繪制漏斗圖，采用線性回歸法檢測漏斗圖的對稱性。

2 結 果

2.1 研究資料的基本情況

初步檢索到中文文獻124篇，英文文獻26篇，按照文獻的納入和排除標準，共納入19篇文獻，其中英文文獻10篇，中文文獻9篇。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻納入和排除流程圖Fig.1 Flow chart of inclusion and exclusion of studies

納入文獻的基本情況與質量評價見表1。累計病例 （重癥HFMD患者）2868例，對照 （輕癥HFMD患者）6676例。

2.2 Meta分析結果

根據納入文獻篩選出年齡≤3歲、居住地為農村、發病至入院時間≥3d、HFMD密切接觸史、1月前呼吸道感染史、腸道病毒71型 （EV71）陽性、最高體溫≥38.5℃、發熱≥3d、精神萎靡、心動過速≥130min－1、外周血白細胞增多 （≥10.8×109L－1）和 血 糖 水 平 升 高 （≥6.11mmol·L－1）共12個研究因素進行綜合定量分析。

2.2.1 異質性檢驗 各個危險因素所對應的文獻進行異質性檢驗，結果見表2。

2.2.2 合并效應量 年齡≤3歲、居住地為農村、發病至住院時間≥3d、EV71感染、最高體溫≥38.5℃、持續發熱≥3d、精神萎靡和血糖水平≥6.11mmol·L－1合并后的效應量在病例組和對照組間比較差異有統計學意義 （P＜0.05），與HFMD發生有關聯；而HFMD密切接觸史、1月前呼吸道感染史、心動過速和外周血白細胞增多合并后效應量在病例組和對照組間比較差異無統計學意義 （P＞0.05），與重癥HFMD發生無關聯。見表3。

2.2.3 敏感性分析 分別采用固定效應模型和隨機效應模型計算經比較差異有統計學意義的危險因素的合并效應量，2種模型的計算結果較為接近，合并結果穩定。見表4。

2.2.4 發表偏倚評估 由于居住地為農村、發病至入院時間和血糖水平作為危險因素納入Meta分析的文獻較少，故僅對年齡、EV71感染、發熱、發熱持續時間和精神萎靡等危險因素繪制了漏斗圖，結果顯示：各危險因素散點分布基本對稱，無明顯發表偏倚。見圖2。

表1 納入文獻的基本情況和質量評價結果Tab.1 General information and quality assessment results of selected studies

表2 各危險因素的異質性檢驗結果Tab.2 Results of heterogeneity test for each risk factor

表3 重癥HFMD患者危險因素的Meta分析Tab.3 Meta analysis on risk factors of severe HFMD patients

表4 固定效應模型和隨機效應模型計算危險因素的合并效應量Tab.4 Combined effect quantity of risk factors calculated by fixed model and random model

3 討 論

圖2 各危險因素的漏斗圖Fig.2 Funnel plot of each risk factor

大量研究［24－26］通過對比普通與重癥 HFMD患者的臨床、實驗室檢查來篩選重癥患者的危險因素，從生物學角度觀察發現：感染病毒的類型及毒力、數量、患兒自身機體免疫情況等均與重癥HFMD有關聯；從病后處理情況看，診斷和治療是否及時、科學也應是其影響因素［4，8，14，19］。目前這類報道較多，但由于對同一因素不同文獻報道的研究方法不同或符合質量標準的研究文獻較少等原因，各研究結果不盡相同，甚至相互矛盾。本研究采用Meta分析方法，通過擴大樣本數量，對多個研究結果進行綜合、定量分析，以提高統計檢驗效能和研究結果的可信度。本研究結果顯示：患兒年齡偏小、農村人口和就醫延遲是重癥HFMD的影響因素。與成年人比較，嬰幼兒的免疫功能相對不充分且處于較大的變化中。農村人口收入較低，衛生防病和就診意識淡薄，從而導致疾病延誤診斷和治療，這兩者有一定的關聯性。因此，加大對農村嬰幼兒監護人的健康宣傳、提高其對HFMD的認識、及時診治是防治重癥HFMD的重點。EV71感染、患兒體溫≥38.5℃、發熱持續時間≥3d、精神萎靡和血糖水平升高是HFMD患兒病情進展的危險因素。EV71比其他的腸道病毒更可能導致嚴重并發癥。患兒就診時出現體溫持續居高不下，血糖升高和精神萎靡則進展為重癥患者的可能性增大。因此，臨床醫生在診治HFMD時應關注患兒的神經系統癥狀、體征和體溫、血糖水平的異常變動，盡早識別HFMD重癥患者，給予及時治療，對于提高重癥HFMD患者的治愈率具有重要意義。

重癥HFMD的危險因素多樣且復雜，本研究僅對其中12個影響因素進行了探討。由于其他相關因素的研究文獻較少，未納入本研究，仍需不斷加入高質量文獻進行相關研究，提出更加切實可靠的研究證據。

［1］Xing W，Liao Q，Viboud C，et al.Hand，foot，and mouth disease in China，2008－12：an epidemiological study ［J］.Lancet Infect Dis，2014，14 （4）：308－318.

［2］Li X，Zhang X，Ding J，et al.Comparison between Chinese herbal medicines and conventional therapy in the treatment of severe hand，foot，and mouth disease：a randomized controlled trial［J］.Evid Based Complement Alternat Med，2014，2014 （4）：140764.

［3］Jiang M，Wang XC.Clinical research of early，enough methylprednisone combined with immunoglobulin in treatment ofsevere hand－foot－mouth disease［J］.Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi，2013，27 （5）：363－365.

［4］吳淑蓮，白 珺.手足口病并發中樞神經系統感染危險因素的回顧性分析 ［J］.廣東醫學，2011，32（22）：2976－2978.

［5］湯奮揚，嵇 紅，李 亮，等.兒童手足口病重癥病例影響因素的病例對照研究 ［J］.南京醫科大學學報：自然科學版，2011，31 （1）：123－127.

［6］張世英，王顯軍.聊城市手足口病重癥病例流行病學特征及影響因素分析 ［J］.現代預防醫學，2013，40（2）：204－207.

［7］劉 鳴.系統評價 Meta－分析設計與實施方法 ［M］.北京：人民衛生出版社，2010：72－73.

［8］Duan GC，Yang HY，Shi LB，et al.Serum inflammatory cytokine levels correlate with handfoot－mouth disease severity：a nested serial case－control study ［J］.PLos One，2014，9 （11）：e112676.

［9］Ooi MH，Wong SC，Mohan A，et al.Identification and validation of clinical predictors for the risk of neurological involvement in children with hand，foot，and mouth disease in Sarawak［J］.BMC Infect Dis，2009，9 （3）：1－12.

［10］Wang Q，Zhang WD，Zhang Y，et al.Clinical features of severe cases of hand，foot and mouth disease with EV71virus infection in China［J］.Clin Res，2014，3 （6）：510－516.

［11］馬曉梅，隋美麗，段廣才，等.手足口病重癥化危險因素BP神經網絡模型預測分析 ［J］.中國公共衛生，2014，30 （6）：758－761.

［12］Yang TC，Xu GZ，Dong HJ，et al.A case－control study of risk factors for severe hand－foot－mouth disease among children in Ningbo，China，2010－2011 ［J］.Eur J Pediatr，2012，171 （9）：1359－1364.

［13］Pan JH，Chen MW，Zhang XZ，et al.High risk factors for severe hand，foot and mouth disease：a multicenter retrospective survey in Anhui province China，2008 －2009［J］.Indian J Dermatol，2012，57 （4）：316－321.

［14］劉 丹，蘇豪浩，王建紅，等.手足口病重癥病例的流行特征及危險因素 ［J］.實用醫學雜志，2013，29 （6）：995－998.

［15］Li YP，Dang SS，Deng HL，et al.Breastfeeding，previous Epstein－Barr virus infection，Enterovirus 71infection，and rural residence are associated with the severity of hand，foot，and mouth disease［J］.Eur J Pediatr，2013，172 （5）：661－666.

［16］Liu Z，Wang SK，Yang RS，et al.A case－control study of risk factors for severe hand－foot－mouth disease in Yuxi，China，2010－2012 ［J］.Virol Sin，2014，29 （2）：123－125.

［17］吳寰宇，鄭雅旭，毛盛華，等.上海市手足口病重癥病例發病危險因素研究 ［J］.環境與職業醫學，2011，28 （5）：257－261.

［18］Zhou H，Guo SZ，Zhou H，et al.Clinical characteristics of hand，foot and mouth disease in Harbin and the prediction of severe cases［J］.Chin Med J，2012，125 （7）：1261－1265.

［19］孫建偉，許汴利，郭萬申，等.手足口病重癥病例危險因素探索與死亡病例特征分析 ［J］.現代預防醫學，2010，37 （2）：213－215.

［20］石小華，胡 靜，喻文亮，等.648例手足口病回顧性分析 ［J］.南京醫科大學學報：自然科學版，2010，30（1）：87－91.

［21］施宗湖，唐柳平，楊振興，等.柳州市某綜合性醫院重癥手足口病危險因素研究 ［J］.中華疾病控制雜志，2014，18（10）：960－963.

［22］Kim SJ，Kim JH，Kang JH，et al.Risk factors for neurologic complications of hand，foot and mouth disease in the republic of Korea，2009 ［J］.J Korean Med Sci，2013，28 （1）：120－127.

［23］Li W，Teng GJ，Tong HF，et al.Study on risk factors for severe hand，foot and mouth disease in China［J］.PLos One，2014，9：e87603.

［24］李幸樂，許玉玲，黃學勇，等.河南省2010年腸道病毒EV71型分離株全基因組序列分析 ［J］.鄭州大學學報：醫學版，2011，46 （5）：699－703.

［25］Zhang Y，Liu H，Wang L，et al.Comparative study of the cytokine／chemokine response in children with differing disease severity in enterovirus 71－induced hand，foot，and mouth disease［J］.PLos One，2013，8 （7）：e67430.

［26］Li SX，Cai CY，Feng JY，et al.Peripheral T lymphocyte subset imbalances in children with enterovirus 71－induced hand，foot and mouth disease ［J］.Virus Res，2014，180 （4）：84－91.