結節性硬化癥并發重度缺鐵性貧血1例報告并文獻復習

張 雪，石 光，孫 艷，顧佳穎，李亞榮

（吉林大學第二醫院腫瘤血液內科，吉林 長春 130041）

結節性硬化癥 （tuberous sclerosis complex，TSC）又稱Bourneville病，是一種常染色體顯性遺傳的神經皮膚綜合征。TSC臨床上以面部皮脂腺瘤、癲癇發作和智力低下為三大特征，目前國內對TSC的報道主要以影像學改變為主，影像學結合骨髓細胞學的相關報道較少，現將本科收治的1例TSC伴重度貧血患者的臨床診療經過報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者，女性，23歲，漸進性頭暈、乏力1個月，加重1周，因重度貧血入本科治療。該患者在出生1個月后即出現間斷性抽搐表現，曾就診于多家醫院診斷為癲癇，給予卡馬西平和苯妥英鈉等對癥治療。直到6歲時癲癇發作逐漸減少。自3歲起逐漸出現皮下結節，大小不一，凸出于皮膚表面并伴瘙癢。該患者難與他人正常交流，語言、智力發育遲緩，自閉癥狀明顯。飲食不規律，偏食，月經規律，量不多。無相關家族病史。

入院查體：眼瞼、甲床和口唇黏膜蒼白明顯。頭面部、頸部和軀干皮膚可見大量皮下結節，大小不一，突出于皮膚表面，觸之較硬，活動性差 （圖1）。全身淺表淋巴結無腫大。手足、頭部等不自覺顫動，可自行緩解。腹部膨隆，肝、脾不大，腎區叩痛 （＋）。雙側腳趾可見瘤樣增生。

1.2 檢測指標 血常規：WBC：9.6×109L－1，Hb 39g·L－1，PTL 335.0×109L－1，網織紅細胞計數0.039×1012L－1。貧血五項：維生素B1286.60ng · L－1， 促紅細胞生成素577.86IU·L－1，鐵蛋白5.80μg·L－1，葉酸2.70μg·L－1。骨髓：紅系增生活躍，以中晚幼細胞為主，部分細胞胞體小，胞漿量少，灰藍；成熟紅細胞明顯大小不一，中心淡然區擴大。血涂片：成熟紅細胞明顯大小不一，中心淡染區擴大，計數100個白細胞未見有核紅細胞。檢驗診斷：符合缺鐵性貧血骨髓象。骨髓穿刺細胞學檢查結果見圖2。

1.3 CT檢查結果 頭顱部皮下軟組織影不規則增厚，可見多發結節影。雙側基底節區可見多發對稱性鈣化影，見圖3A。雙側腎臟形態不規整，體積增大，皮質正常形態消失，可見多發團片狀脂肪密度與軟組織密度混雜影，見圖3B。兩肺紋理增多，可見淋巴管肌瘤病 （LAM），考慮為結締組織、平滑肌及血管過度生長形成網狀結節與多發性小囊性變，見圖3C。

圖3 患者CT檢查結果Fig.3 CT results of patient

1.4 治療方法和結果 TSC現階段尚無根治療法，目前主要的治療手段有mTOR抑制劑藥物（雷帕霉素）治療、抗癲癇治療和外科治療［1］，但該患者智力低下，極度不配合治療，故給予輸血、升血和對癥支持治療。貧血癥狀緩解后辦理出院。

2 討 論

TSC是一種常染色體顯性遺傳性疾病。早在1862年由Von Recklinghausen提出，但由于TSC臨床表現異常多變，直到1980年代才被真正認識［2］。目前已明確有2種類型致病基因與TSC發病有關聯。Ⅰ型為TSC1，定位于第9號染色體（9q 34）；Ⅱ型為TSC2，定位于第16號染色體［3］。TSC可累及多個臟器，皮損最常見，是本病最顯著特點之一［4］。表現為多發的粉紅至紅色結節，表面光滑、發亮，對稱分布于面部中央 （鼻唇溝、頰和頦部）。該患者具有非常典型的面部血管纖維瘤特征。其次，智力障礙和癲癇發作是TSC最典型的特征。其病理基礎為大腦皮層結節、視網膜下結節和室管膜下星形細胞瘤［2］。該患自出生1個月后即出現間斷性抽搐，直到6歲后逐漸減少，目前智力水平相當于孩童，存在嚴重智力障礙。此外，TSC患者的肺部改變呈現囊性病變、多灶性結節和LAM［5－6］。女性患者LAM 多見，占80%左右，男性患者出現典型的LAM癥狀少見，占10%～12%［7－8］。TSC患者腎臟受累多由腎血管平滑肌脂肪瘤 （AML）所致，也是TSC患者死亡的一個重要原因［9］。多發性腎囊腫在正常人群中不多見［10］，在TSC1和TSC2突變的患者中非常普遍，可能與連續的基因缺失綜合征 （TSC2和PKD1）［11］有關聯。該患者肺部和腎臟改變非常典型。

該患者入院時重度貧血，骨髓呈現缺鐵性貧血骨髓象。其原因可能：① 造血原料不足或利用障礙，由于患者長期處于疾病狀態、飲食不規律且食譜相對單一，導致造血原料無法滿足日常所需。入院后檢測其血清鐵蛋白、葉酸和維生素B12水平均低于正常。有研究者［12］對北愛爾蘭地區100例TSC患者臨床資料分析顯示：4%患有異食癖，其中至少3例并發貧血，在對貧血糾正后其中2例患者異食癖好轉。② 造血調節因子或微環境異常，TSC患者多系統受累，發病機制尚不完全明確，對于造血系統是否會影響相關造血調節因子的水平和功能目前尚不清楚。如：白細胞介素 （IL）、紅細胞生成素 （EPO）、腫瘤壞死因子 （TNF）和干擾素 （IFN）等具有調控造血的細胞因子。Tashiro等［13］報道：1例TSC并發全血細胞減少患者X線檢查所示，長骨上、下骨末端異常增厚的骨皮質和椎骨硬化，均提示骨髓造血面積的明顯減少。放射性核素111InCl3骨髓閃爍掃描也提示：外周骨髓造血面積減少。因該患同時并發脾功能亢進，因此本文作者推測這2項原因導致全血細胞減少，經脾切除術、輸血、補充鐵劑等治療，患者全血細胞減少得以糾正。國外研究［13］表明：由血管瘤引起的脾內血流量變化可能引起脾腫大。當TSC患者的骨骼表現為脾功能亢進并發造血空間減少時，可誘發嚴重的血液系統疾病。

在TSC的治療中，mTOR抑制劑藥物 （雷帕霉素）和外科治療有重要作用。mTOR是雷帕霉素 （rapamycin）的靶分子，是一種絲氨酸／蘇氨酸激酶，在感受營養信號、調節細胞生長和增殖中起關鍵性作用［14］。mTOR激酶是該信號通路中的關鍵分子，受控于蛋白激酶P13K和Akt；如果解除TSCl／2復合體活性對mTOR的抑制，就會激活mTOR和下游的S6K激酶，使核糖體蛋白S6磷酸化，導致蛋白質合成和細胞增殖分化；這是TSC發生發展的主要致病機制［15］。

雷帕霉素是一種新型大環內酯類免疫抑制劑。研究［16］表明：雷帕霉素可縮小室管膜下巨細胞星型細胞瘤 （sub－ependymal giant cell astrocytomas，SECA）、腎小管平滑肌脂肪瘤或肺LAM的腫瘤體積，可用于治療TSC。

翟鋒等［17］認為：對TSC癲癇發作并有手術可能者，應該考慮將手術治療放在首位。但是TSC的手術治療是一個復雜的多學科問題，成功的手術治療要求對于引起癲癇部位的準確定位和確定致癇部位與功能區皮層空間和功能關系。研究［18－19］顯示：手術的效果與患者性別、確診年齡、病程長短和結節數量、側別無關聯。但是患者如果在l歲內起病，且有嬰兒痙攣史，術后效果相對較差。

綜上所述，該患者呈現典型的TSC多系統受累，而且出現嚴重貧血。TSC患者血液學并發癥較少見，需引起重視，對于出現的血液學并發癥可通過骨髓穿刺等檢查積極明確病因，給予針對性治療。目前TSC尚無有效治療手段，且臨床表現多樣化，除對癥支持治療外，應對其長期隨訪觀察，而對其血液學并發癥的評估及有效干預將對TSC的治療大有裨益。

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