伊立替康聯(lián)合雷替曲塞治療晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察

潘旋　郭仁宏　孫寧等

[摘要] 目的 觀察伊立替康聯(lián)合雷替曲塞方案治療晚期結(jié)直腸癌的有效性和安全性。 方法 收集28例一線化療方案治療失敗或緩解后再進(jìn)展的晚期結(jié)直腸腺癌患者，行伊立替康聯(lián)合雷替曲塞化療，方案：伊立替康150～180mg/m2，靜脈滴注，第一天；雷替曲塞3mg/m2靜脈滴注，第一天；21d為1個(gè)周期，21d后再重復(fù)給藥，每2～3個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效，治療期間評(píng)估不良反應(yīng)。 結(jié)果 所有患者均可評(píng)價(jià)療效，其中PR 2例，SD 19例，PD 7例，無CR者，ORR為7.14%，DCR為75%。中位PFS 6個(gè)月，中位OS不小于11.5個(gè)月。最常見的毒副反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少和腹瀉。 結(jié)論 雷替曲塞聯(lián)合伊立替康方案有效率高，毒副反應(yīng)小，可以作為晚期結(jié)直腸癌的二線治療方案。

[關(guān)鍵詞] 晚期結(jié)直腸癌；雷替曲塞；伊立替康；二線化療

[中圖分類號(hào)] R735.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2015）18-12-04

[Abstract] Objective To observe the efficacy and toxicity of irinotecan plus raltitrexed as second-line chemotherapy for advanced colorectal cancer. Methods Twenty-eight patients with advanced colorectal cancer who failed to first-line chemotherapy.The doses of drugs were as follows，CPT-11 150-180mg/m2 ivgtt on day 1 and raltitrexed 3mg/m2 on day 1.One cycle lasted 21 days.After every two or three cycles，therapeutic efficacy was evaluated.The efficacy，side effects，and safety of the treatment were observed. Results All patients successfully completed the the treatment plan. There was 0 case of complete recovery， 2 partial recovery， 19 stable disease，and 7 progressive disease.The overall response rate was 7.14%，the disease control rate was 75%.The mean progression free survival was 6 months，and the mean overall survival was no less than 11.5 months.The most common side effects were neutropenia and diarrhea. Conclusion Irinotecan plus raltitrexed as second-line chemotherapy for advanced colorectal cancer has a high efficacy with acceptable tolerability，and is a therapy worth considering for advanced colorectal cancer.

[Key words] Advanced colorectal cancer；Irinotecan；Raltitrexed；Second-line chemotherapy

在全球范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌發(fā)病率居男性惡性腫瘤第三位，女性惡性腫瘤第二位[1]。2012年估計(jì)有1 460 600例新發(fā)病例，693 900例患者死于結(jié)直腸癌。氟尿嘧啶（5-FU）一直是晚期/轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）有效的化療藥物，近年來，新的細(xì)胞毒藥物以及分子靶向藥物的發(fā)展顯著改善了mCRC患者的生存。我科對收治的28例一線行FOLFOX或XELOX方案化療，出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移后的結(jié)直腸癌患者應(yīng)用伊立替康聯(lián)合雷替曲塞方案治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年1月～2014年12月我院接受過一線化療方案（FOLFOX、XELOX）治療失敗或緩解后再進(jìn)展的mCRC患者共28例；組織學(xué)證實(shí)為結(jié)直腸腺癌；至少有一個(gè)可測量病灶；其中男10例，女18例；年齡36～71歲，中位年齡52.5歲；ECOG評(píng)分0～2分，預(yù)期壽命≥3個(gè)月；患者入組時(shí)距離末次化療時(shí)間>4周，化療前全面檢查，血常規(guī)、肝腎功能符合化療標(biāo)準(zhǔn)；心肺功能基本正常。

1.2 方法

28例患者均采用伊立替康（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H20020687）+雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，H20090325）方案靜脈化療，具體給藥方案：伊立替康180mg/m2靜脈滴注1h，d1；雷替曲塞3mg/m2靜脈滴注15min，d1，21d重復(fù)，每2～3個(gè)周期復(fù)查CT評(píng)估療效，至病情進(jìn)展毒副反應(yīng)不能耐受為止，最多接受8周期化療?；熐敖o予5-HT3受體拮抗劑預(yù)防性止吐，化療后監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能等，如出現(xiàn)骨髓抑制、肝腎功能損傷，給予升血細(xì)胞及保肝治療。對完成化療2個(gè)周期以上的病例進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，對全部病例進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

1.3 療效及不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

按RECIST1.1療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD），客觀緩解率（ORR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）定義為：患者從接受治療開始，到觀察到疾病進(jìn)展或者發(fā)生因?yàn)槿魏卧虻乃劳鲋g的這段時(shí)間?？偵鏁r(shí)間（OS）定義為：化療開始至任何原因引起死亡的時(shí)間或末次隨診的時(shí)間。隨訪時(shí)間從化療結(jié)束開始至患者死亡、失訪或研究確定的隨訪截止日期。毒性反應(yīng)按NCI-CTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，分為0～5級(jí)。endprint

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

28例患者均按計(jì)劃完成化療，其中PR 2例，SD 19例，PD 7例，無CR者。ORR為7.14%，DCR為75%。見表1。

2.2 遠(yuǎn)期療效

隨訪截止至2015年5月1日，28例患者中8例死亡，20例仍存活，中位PFS為6個(gè)月（95%CI：4.963～7.037個(gè)月），見圖1。中位OS不小于11.5個(gè)月，見圖2。

2.3 毒副反應(yīng)

28例患者均可評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)，常見的毒副反應(yīng)包括骨髓抑制、惡心嘔吐、遲發(fā)性腹瀉、肝功能異常等。不良反應(yīng)較輕，多為1～2級(jí)，3～4級(jí)不良反應(yīng)常見于中性粒細(xì)胞減少，腹瀉，肝功能異常，發(fā)生率低，并且治療后有好轉(zhuǎn)。28例患者均未觀察到心臟毒性及周圍神經(jīng)毒性。見表2。

3 討論

在過去的十年里，結(jié)直腸癌發(fā)病率平均每年下降3.4%，超過62歲的人群下降幅度最大[1]。改善就醫(yī)途徑，早期篩查以及標(biāo)準(zhǔn)化的治療等都使結(jié)直腸癌發(fā)病率有顯著的改善，但近年來，結(jié)直腸癌的發(fā)病率有年輕化的趨勢，可能與高脂飲食、肥胖及吸煙相關(guān)[2]。據(jù)估計(jì)，截至2020年，篩查等措施的介入、化療的使用將使美國的結(jié)直腸癌死亡率下降50%[2]。分子靶向藥物，如抗血管生成的藥物貝伐珠單抗、阿柏西普，抑制表皮生長因子受體的藥物西妥昔單抗、帕尼單抗，以及蛋白激酶抑制劑瑞戈非尼等，大大改善了晚期結(jié)直腸癌的生存。一些研究表明，隨著聯(lián)合化療方案的進(jìn)步，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中位生存期已超過20個(gè)月。我國目前晚期腸癌一線化療多選擇FOLFOX、XELOX方案，化療失敗或緩解后再進(jìn)展，常選擇以伊立替康為主的二線化療方案，包括了FOLFIRI或者伊立替康單藥方案，有效率4 ～ 10%，PFS 2.6～3.9個(gè)月[3-4]。但其有效率低，因此優(yōu)化晚期腸癌的二線治療方案顯得尤為重要。

伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物，是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的特異性抑制劑，伊立替康通過由拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和DNA鏈的復(fù)合體的穩(wěn)定結(jié)合，引起DNA鏈斷裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡[5-6]。1998年，美國FDA批準(zhǔn)伊立替康作為晚期結(jié)直腸癌治療的藥物，對于奧沙利鉑一線治療失敗的晚期mCRC，F(xiàn)OLFIRI方案的二線治療能獲得更長的生存期并改善患者的生活質(zhì)量。雷替曲塞是一種喹啉葉酸鹽類似物，為特異性水溶性胸苷酸合成酶（TS）抑制劑，能干擾癌細(xì)胞的DNA合成，對晚期結(jié)直腸癌、肺癌及乳腺癌有很好的療效[7]。氟尿嘧啶等是晚期/轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療方案的基石，但其持續(xù)泵入的給藥方式，耗時(shí)長，常常引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)，以及心臟毒性、心肌缺血。自雷替曲塞應(yīng)用以來，多個(gè)大型的臨床試驗(yàn)均證實(shí)雷替曲塞對晚期結(jié)直腸癌患者的抗癌活性與氟尿嘧啶相似，反應(yīng)率、生存率與氟尿嘧啶相等[8-11]。并且，因雷替曲塞在體內(nèi)半衰期長，可以每三周給藥一次，15min即可完成給藥，給藥非常方便。并且大量的臨床試驗(yàn)均觀察到，雷替曲塞的毒副反應(yīng)少于5-Fu，尤其是3 ～ 4度的骨髓抑制及心臟毒性[12-15]。Ransom D等研究發(fā)現(xiàn)既往接收5-Fu或卡培他濱治療后出現(xiàn)心臟毒性不能耐受繼續(xù)治療的患者在改為雷替曲塞化療之后，心臟毒性未見加重，安全性好[16]。因此，雷替曲塞是5-Fu耐藥或者不適用5-Fu患者的有效替代藥物?；诶滋媲膬?yōu)勢，在本研究中，我們選擇了一線行FOLFOX或XELOX方案化療，出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)直腸癌患者，采用伊立替康聯(lián)合雷替曲塞作為二線化療方案進(jìn)行研究，觀察其近期及遠(yuǎn)期療效，以及毒副反應(yīng)。

本研究顯示，伊立替康聯(lián)合雷替曲塞作為二線化療方案，近期療效：ORR雖然只有7.14%，但DCR達(dá)到了75%，具有較高的臨床獲益，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[17-18]。至隨訪結(jié)束時(shí)，有20例患者仍存活，中位PFS為6.0（1.7～20.7個(gè)月），中位OS不小于11.5個(gè)月（4.4～20.7個(gè)月）。該方案主要的毒副反應(yīng)為骨髓抑制、惡心、嘔吐、遲發(fā)性腹瀉，但多數(shù)患者都能耐受，順利完成化療。

綜上所述，在晚期結(jié)直腸癌二線治療中，伊立替康聯(lián)合雷替曲塞方案毒副反應(yīng)少，療效確切，可作為晚期結(jié)直腸癌有效的二線治療方案。但因本研究樣本量小，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究該方案的療效。此外，隨著分子靶向藥物的研究進(jìn)展，化療和分子靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用，可能取得更好的療效，為晚期結(jié)直腸癌患者帶來更多的生存獲益，對于二線方案，仍需探索優(yōu)化。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Lindsey A，Torre，F(xiàn)reddie Bray，et al.Global Cancer Statistics，2012[J].CA Cancer J Clin，2015，5-6.

[2] Center MM，Jemal A，Smith RA，et al.Worldwide variations in colorectal cancer[J].CA Cancer J Clin，2009，59：366-378.

[3] Peeters M，Price TJ，Cervantes A，et al.Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil，leucovorin，and irinotecan （FOLFIRI） compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2010，28（31）：4706-4713.

[4] Sobrero AF，Maurel J，F(xiàn)ehrenbacher L，et al.EPIC：phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2008，26（14）：2311-2319.endprint

[5] 陳銀蕓，廖江濤，吳娟.雷替曲塞與奧沙利鉑在老年晚期結(jié)直腸癌患者中的聯(lián)合應(yīng)用研究[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2014，21（2）：78-79.

[6] 朱大高，王輝.雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，12（7）：51-53.

[7] Schwartz GK，Harstrick A，Gonzalez Baron M.Raltitrexed（Tomudex） in combination with 5-fluorouracil for the treat-ment of patients with advanced colorectal cancer：preliminaryresults from phase I clinical trials[J].Eur J Cancer，1999，35（1）：S9-13.

[8] Cunningham D，Zalcberg JR，Rath U，et al.‘Tomudex （ZD1694）：results of a randomised trial in advanced colorectal cancer demonstrate efficacy and reduced mucositis and leucopenia.The‘Tomudex Colorectal Cancer Study Group[J].Eur J Cancer，1995，31（A）：1945-1954.

[9] Cocconi G，Cunningham D，Van Cutsem E，et al.Open，randomized，multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil plus high-dose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer.Tomudex Colorectal Cancer Study Group[J].J Clin Oncol，1998，16（9）：2943-2952.

[10] Hind D，Tappenden P，Tumur I，et al.The use of irinotecan，oxaliplatin and raltitrexed for the treatment of advanced colorectal cancer：systematic review and economic evaluation[J].Health Technol Assess，2008，12：15.

[11] Popov I，Carrato A，Sobrero A，et al.Raltitrexed （Tomudex） versus standard leucovorin-modulated bolus 5-fluorouracil：Results from the randomised phase III Pan-European Trial in Adjuvant Colon Cancer 01 （PETACC-1） [J].Eur J Cancer，2008，44（15）：2204-2211.

[12] Jackman AL，F(xiàn)arrugia DC，Gibson W，Kimbell R， Harrap KR，Stephens TC，et al.ZD1694 （Tomudex）：a new thymidylate syn-thase inhibitor with activity in colorectal cancer[J].Eur J Cancer，1995，31A（7-8）：1277-1282.

[13] Gravalos C，Salut A，García-Girón C，et al. A randomized phase II study to compare oxaliplatin plus 5-fluorouracil and leucovorin （FOLFOX4） versusoxaliplatin plus raltitrexed （TOMOX） as first-line chemotherapy for advanced colorectal cancer[J].Clin Transl Oncol，2012，14（8）：606-612.

[14] Barni S，Ghidini A，Coinu A，et al.A systematic review of raltitrexed-based first-line chemotherapy in advanced colorectal cancer[J].Anticancer Drugs，2014，25（10）：1122-1128.

[15] Liu Y，Wu W，Hong W，et al.Raltitrexed-based chemotherapy for advanced colorectal cancer[J].Clin Res Hepatol Gastroenterol，2014，38（2）：219-225.

[16] Ransom D，Wilson K，F(xiàn)ournier M，et al.Final results of Australasian Gastrointestinal Trials Group ARCTIC study：an audit of raltitrexed for patients with cardiac toxicity induced by fluoropyrimidines[J].Ann Oncol，2014，25（1）：117-121.

[17] 王勇.雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療晚期直腸癌的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥，2012，7（4）：421-422.

[18] 謝曉素，顧康生.伊立替康聯(lián)合雷替曲塞方案二線治療晚期胃癌的臨床研究[J].安徽醫(yī)藥，2014，18（8）：1557-1599.

（收稿日期：2015-07-03）endprint