改變世界的呦呦之蒿

楊先碧

“呦呦鹿鳴，食野之蒿。”這是《詩(shī)經(jīng)·小雅》第一篇《鹿鳴》中的句子。不知是巧合還是冥冥中注定，名字取自《鹿鳴》的屠呦呦也對(duì)青蒿的研究情有獨(dú)鐘，并成功發(fā)現(xiàn)青蒿素，使瘧疾患者的死亡率顯著降低，因此獲得了2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。看來(lái)，兩千多年前的《詩(shī)經(jīng)》似乎早已“預(yù)言”了這一切，成為屠呦呦獲得諾貝爾獎(jiǎng)?wù)嬲念A(yù)言帝。

小蟲引起致命疾病

瘧疾是地球上最古老、危害嚴(yán)重的傳染病之一，也是死亡率極高的疾病之一，是一種極為可怕的瘟疫。世界上有100多個(gè)國(guó)家、近20億人口生活在瘧疾流行區(qū)域。瘧疾主要發(fā)生在非洲，約占全球的86%；其次發(fā)生在東南亞，約占9%，其余的5%發(fā)生在全球其他地區(qū)。這種瘟疫每年會(huì)造成全球5億人感染，上百萬(wàn)人死亡。

1878年，法國(guó)軍醫(yī)拉弗朗在化驗(yàn)阿爾及利亞的一位瘧疾患者的血液時(shí)，意外地在顯微鏡下觀測(cè)到一種從未見(jiàn)過(guò)的月牙形的蟲子。經(jīng)鑒定，這是一種原生動(dòng)物的蟲體。隨后，他又檢測(cè)了200位瘧疾患者的血液，在148人的血液里同樣發(fā)現(xiàn)了這種蟲體。他確信，這種蟲體就是引起瘧疾的真正元兇。

由于這一發(fā)現(xiàn)，拉弗朗獲得了1907年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。后來(lái)，科學(xué)家給這種月牙形的寄生蟲取名為“瘧原蟲”。這是一種單細(xì)胞“小蟲”，寄生于人體紅細(xì)胞內(nèi)，可引發(fā)人體發(fā)冷、打寒顫、發(fā)熱、多汗。長(zhǎng)期多次發(fā)作后，可引起貧血、脾腫大。

瘧原蟲可以分為4種：惡性瘧原蟲、三日瘧原蟲、間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲，它們都可以引起瘧疾。其中，惡性瘧原蟲最致命。

抗瘧“大戰(zhàn)”

最初，人類對(duì)抗瘧疾的藥物是氯喹或奎寧。20世紀(jì)60年代，美國(guó)出兵越南，受到叢林作戰(zhàn)帶來(lái)的瘧疾侵?jǐn)_。雖然美國(guó)此時(shí)已經(jīng)有了對(duì)付瘧疾的成功經(jīng)驗(yàn)，備足了抗瘧藥物，但這些藥物的效果并不好。越南在西方國(guó)家的封鎖下，更是無(wú)法得到抗瘧藥物，而自身又無(wú)生產(chǎn)能力，面臨無(wú)藥可用的絕境。面對(duì)瘧疾的肆虐，越南只好向中國(guó)求助。但中國(guó)醫(yī)藥專家?guī)サ乃幬锝o患病士兵服用之后，也沒(méi)有效果。

這是為什么？原來(lái)，在人類與瘧疾斗爭(zhēng)的同時(shí)，瘧原蟲也在頑固地掙扎、演化。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的進(jìn)化，瘧原蟲已形成一種自我保護(hù)的能力——對(duì)藥物產(chǎn)生了抗體，具有了抗藥性，致使抗瘧藥物失效。

為了尋找最有效的抗瘧疾藥物，全國(guó)500多名研究人員參加到尋找抗瘧藥物的“大戰(zhàn)”中。他們分別從中藥、西藥兩方面著手：西藥方面按現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段研制新藥的途徑，廣泛篩選化學(xué)物質(zhì)，合成新的化合藥物；中藥方面則從中醫(yī)藥中篩選，尋找新藥。畢業(yè)于北京醫(yī)學(xué)院的藥學(xué)系、又有從事中醫(yī)學(xué)研究工作經(jīng)驗(yàn)的屠呦呦，被委任為其中一個(gè)研究小組的組長(zhǎng)，負(fù)責(zé)進(jìn)行中草藥抗瘧疾的研究。

從古籍中“走出”的青蒿素

1972年3月，北京中醫(yī)藥研究所發(fā)現(xiàn)一味中草藥的提取物對(duì)治療瘧疾效果不錯(cuò)，這味中草藥就是青蒿。青蒿是一年生草本植物，散發(fā)出一種奇特的香氣，零星生長(zhǎng)于低海拔且濕潤(rùn)的河岸邊沙地、山谷、路旁等，也少量生長(zhǎng)于濱海地區(qū)。

青蒿，古名“菣”（qìn），意為“治療瘧疾之草”。青蒿治療瘧疾的確切記載，最早見(jiàn)于公元304年葛洪所著的《肘后備急方》一書。屠呦呦在查閱《肘后備急方》一書時(shí)，看到其中有關(guān)治療瘧疾的方法：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”屠呦呦發(fā)現(xiàn)，書中記述使用青蒿抗瘧是通過(guò)“絞汁”，而不是使用傳統(tǒng)的“水煎”法，馬上悟到以往利用青蒿治療瘧疾失敗的原因：這種中草藥可能有忌高溫的特性。于是， 屠呦呦改用低沸點(diǎn)溶劑（比如乙醚）處理青蒿。

經(jīng)過(guò)190次的反復(fù)試驗(yàn)，第191次終于分離到青蒿中的有效抗瘧成分——青蒿素，它對(duì)老鼠體內(nèi)的瘧原蟲有100%的抑制率。青蒿素治療瘧疾在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得成功，但人能服用嗎？在后續(xù)的研究中，屠呦呦與幾位同事多次親身試藥，并逐步加大劑量，以試驗(yàn)青蒿素的安全性。

屠呦呦領(lǐng)導(dǎo)的研究小組還與多家研究所等單位合作，對(duì)青蒿素里有效成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了測(cè)定，并對(duì)其改造，最終獲得抗瘧療效顯著的蒿甲醚、青蒿琥珀酸酯。這兩個(gè)化合物被國(guó)家批準(zhǔn)成藥，并在全球成功挽救了數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的生命。正是因?yàn)樵谇噍锼匮芯恐械耐黄菩载暙I(xiàn)，諾貝爾評(píng)獎(jiǎng)委員會(huì)授予屠呦呦2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

瘧疾再也不可怕

青蒿素為什么能有效治療瘧疾？它對(duì)青蒿素到底干了些什么？如果我們可以變小一點(diǎn)，進(jìn)入瘧原蟲身體，就會(huì)看到里面有多種蛋白質(zhì)，它們各有各的工作，維持著瘧原蟲的生存。當(dāng)青蒿素進(jìn)入人體后，就會(huì)變成一種不穩(wěn)定的物質(zhì)，千方百計(jì)找其他物質(zhì)結(jié)合。一旦瘧原蟲體內(nèi)的蛋白質(zhì)被青蒿素粘上后，立刻就會(huì)失去活性，以至于瘧原蟲無(wú)法繼續(xù)存活。

目前，青蒿素是我國(guó)唯一獲國(guó)際認(rèn)可的原創(chuàng)新藥，以青蒿素類藥物為主的聯(lián)合療法已經(jīng)成為世界衛(wèi)生組織推薦的抗瘧疾標(biāo)準(zhǔn)療法。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，自2000年起，撒哈拉以南非洲地區(qū)約2.4億人口受益于青蒿素聯(lián)合療法，約150萬(wàn)人因該療法避免了由瘧疾導(dǎo)致的死亡。

“捉蟲”科學(xué)家齊獲2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

2015年10月5日，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院在斯德哥爾摩宣布，將2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)一半授予中國(guó)女科學(xué)家屠呦呦，另外一半授予愛(ài)爾蘭科學(xué)家威廉C·坎貝爾和日本科學(xué)家大村智。威廉C·坎貝爾和大村智的貢獻(xiàn)是發(fā)現(xiàn)了一種新的藥物，名為阿維菌素，其衍生產(chǎn)品降低了盤尾絲蟲引起的河盲癥和淋巴絲蟲引起的淋巴絲蟲病的發(fā)病率，同時(shí)還能有效對(duì)抗其他寄生蟲病，治療效果顯著。