腦膠質瘤藥物治療新進展

張洪偉 綜述，李宏 審校

天津醫科大學第二醫院，天津 300211

膠質瘤起源于外胚層，是神經系統最常見的原發性腫瘤，約占顱內原發性腫瘤的50%以上。其特點為生長迅速、侵襲性強、手術后易復發、病死率高。在所有新發腫瘤中，膠質瘤占1.4%，而死于膠質瘤的患者占所有腫瘤死亡患者的2.4%[1]。雖然手術治療明顯改善了膠質瘤患者生存期，但因其根治困難，藥物治療仍是治療膠質瘤的重要手段之一。據2012NCCN指南建議，除了低級別、全切且無高危因素的膠質瘤外，均應采取化療措施。本文主要就膠質瘤的代表性藥物治療做一綜述。

膠質瘤化療藥物一般要求非極性、低分子量的有機溶劑。包括新陳代謝類藥物，如：甲氨蝶呤、巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤等；烷化劑類，如：亞硝基脲類、鉑類、丙卡巴肼、替莫唑胺等；拓撲酶抑制劑，如：依托泊苷、伊利康唑、替尼泊苷等；還有植物類藥物，如：長春新堿、長春花堿等。還有近年來新興的藥物靶向治療，以單克隆抗體貝伐單抗為代表。

1 替莫唑胺

替莫唑胺作為一種新型咪唑四嗪類烷化劑，容易進入血腦屏障，在腦組織內的濃度可達血液濃度的30%～40%。在中樞神經系統腫瘤，特別是惡性膠質瘤化療中得到廣泛應用，成為膠質瘤化療進展的“里程碑”[2,3]。于已成為臨床上治療惡性膠質瘤的一線化療藥物[4]。王寧等通過對比四種化療藥物的效果發現替尼泊苷抗膠質瘤作用較強，而替莫唑胺對高級別膠質瘤化療效果好[5]。替莫唑胺對復發的高級別膠質瘤具有更好的治療效果[6]。李瑜等經過對人膠質瘤細胞系的研究發現：甲潑尼龍可以減輕放療副反應，但也可以誘導放療抵抗，而替莫唑胺正好可以抵消這種放療抵抗，達到更好的治療效果[7]。替莫唑胺口服后快速吸收，生物利用度近100%。在生理pH值條件下，替莫唑胺迅速轉化為甲基三氮烯咪唑酰胺，使得腫瘤細胞DNA烷基化發揮其細胞毒性作用[8]。替莫唑胺聯合沙利度胺可以上調U251膠質瘤細胞自噬及凋亡相關基因表達水平，誘導細胞凋亡及自噬性死亡，明顯優于單藥化療[9]。

在給藥途徑上，替莫唑胺也在向多向性發展。經典替莫唑胺給藥為口服給藥。天士力集團最新開發了幾種局部緩釋制劑，其中替莫唑胺-聚酸酐緩釋微球由于聚酸酐表面溶蝕等特性，具有良好的緩釋特性，鼠顱內植入試驗顯示，比口服替莫唑胺具有更好的治療效果[10]。袁苗苗等研制的替莫唑胺殼聚糖微球也表現出對C6膠質瘤細胞顯著的抑制作用[11]。近年來研究發現，鼻腔給藥可為腦部疾病治療提供有效的給藥途徑[12]，軍事醫學科學院毒物藥物研究所發明的經鼻腔給藥的替莫唑胺腦靶向制劑，與其他方法如腦室給藥相比，是無侵入性地將藥物導入腦脊液，其給藥方法方便、快捷、吸收迅速，生物利用度高，患者順應性好。對于目標受體位于中樞神經系統，更容易繞過血腦屏障，且療效與腦功能有關的藥物及在常規給藥途徑下腦內濃度極低的藥物，優勢顯著。因此，經鼻腔給藥的TMZ腦靶向藥物組合的腦膠質瘤的靶向治療效果的研究對開辟腦膠質瘤更佳的治療途徑有著至關重要的意義[13]。

替莫唑胺抗膠質瘤治療效果確切，但長期研究發現同樣存在耐藥情況。研究顯示，O-6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)表達水平升高是導致U251/TR細胞對替莫唑胺耐藥的主要機制，替莫唑胺可以通過自身消耗MGMT而改變U251/TR細胞的耐藥特性，發揮抗耐藥作用[14]。除此之外，耐藥機制尚存在非病理性原因。研究顯示，腫瘤進展和假性進展者MGMT表達均呈陽性，MRS分析提示腫瘤進展者手術部位存在高水腫區和高乳酸代謝。因此，于替莫唑胺化療之前對非完全切除者進行MGMT檢測和手術部位局部水腫程度及乳酸水平評估，有利于提高治療效果[15]。大量實驗證實耐藥性是膠質瘤干細胞的特性，逆轉膠質瘤干細胞耐藥性將為高效化療提供保障[16]。

2 貝伐單抗

惡性膠質瘤是血管生成最為活躍的腫瘤之一，因此抑制血管生成成為最有效的治療方案之一。腦組織內大部分區域腫瘤細胞圍繞玻璃樣變的血管生長，即所謂的血管中心性生長[17]。由此，抑制腫瘤血管生成的藥物成為治療膠質瘤的新興手段。血管在惡性膠質瘤中通過3種信號通路生成：(1)Tie2/血管生成素信號通路；(2)VEGF 信號通路；(3)Notch信號通路。其中VEGF在惡性腫瘤中高度表達(96%)[18]，因而VEGF成為高級別膠質瘤的重要靶點[19]。

貝伐單抗是一種重組的單克隆IgG抗體，可以特異性拮抗VEGF-A，阻礙VEGF-A和VEGF受體結合，從而減少新生血管生成，誘導血管正常化抑制腫瘤生長。貝伐單抗是目前新興的靶向治療藥物。Fisher等實驗證實應用貝伐單抗后，腫瘤局部的血管出現正常化[20]。Reus等研究發現，腫瘤區的血管正常化，可以減輕腦水腫[21]。

雖然貝伐單抗對高級別膠質瘤有著明顯的抑制作用，但仍有其局限性。王勇等[22]采用循證醫學方法，對涉及837例患者及12項臨床試驗的樣本進行Meta分析顯示，所有應用貝伐單抗的患者6月無疾病進展生存率為84.5%，12月無疾病進展生存率為55.1%，1年總生存率為76%，2年總生存率為38.4%。結論顯示，貝伐單抗聯合標準方案治療能夠延長患者的無進展生存期，但不能改善總生存期。在此基礎上再加用其他藥物，未能改善患者的無進展生存期和總生存期。

貝伐單抗短期治療可以抑制腫瘤生長，但隨著時間延長，其作用減弱，且可繼發腫瘤復發或惡化。其機制可能為：(1)Grau等研究發現，應用貝伐單抗2周后，在膠質瘤細胞中引起了VEGF-C和VEGF-D的表達，因而致使二次血管再生，影響抗腫瘤效果[23]。(2)腫瘤內部壞死組織周圍存在假柵欄樣膠質瘤細胞，這些細胞處于缺氧條件下。血管正常化后，促進此類細胞轉移，導致腫瘤復發。(3)原癌基因C-MET蛋白表達增加，被激活后，貝伐單抗在降低VEGF水平同時，降低了C-MET蛋白磷酸化，導致腫瘤組織促轉移表型的形成[24,25]。

3 中藥提取物

中藥抗腫瘤一直以來都是醫學秘境，隨著科技的發展，中藥中的藥效成分逐漸浮出水面，成為抑制腫瘤生長的重要手段。柴昌等利用白花丹提取物白花丹素處理U25I膠質瘤細胞后發現白花丹素抑制膠質瘤細胞的增殖和侵襲遷移。促進其凋亡，可能與其升高miR200b、miR200c和miR-203的表達，降低SOX2蛋白的表達有關[26]。吳麗等[27]發現黃連素可抑制U251細胞的增殖，并阻滯細胞周期于G2/M期，其抗腫瘤的機制可能與上調p21 WAF1/CIP1、下調Cyclin D1表達相關。中藥姜黃素可以調控體外培養的人腦膠質瘤細胞SHG44的周期進程，誘導Bcl-2及Caspase 8的差異性表達，并且具有顯著抑制腫瘤細胞增殖及促凋亡的作用[28]。

4 小結

腦膠質瘤病惡性度高、易復發、預后差，雖然各種化療藥物都被證實有效，但應用后多因腫瘤耐受影響治療效果。因而需要各系藥物聯合[29]，化療藥物與手術聯合[30]，化療藥物與放療聯合治療、基因技術、生物治療對抗膠質瘤。近年來，隨著納米技術和醫用高分子材料研究的發展，磁性微粒負載化療藥物作為一種新的靶向化療系統，在外置磁場的作用下將攜載的化療藥物定向聚集于靶區，增加局部藥物濃度，有效發揮其殺傷腫瘤細胞的作用，在提高化療藥物效果的同時，明顯減少正常組織和代謝器官的毒性作用[31]。為膠質瘤的治療提供更多更好的手段。

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