呦呦之蒿，中國神藥

楊先碧

“呦呦鹿鳴，食野之蒿”，這是《詩經》中的句子。在2015年10月5日之前，有誰能想到，這樣的詩句竟然能和諾貝爾獎聯系起來？不知是不是一種心理暗示，名字來自《詩經》的中國藥物學家屠呦呦對青蒿的研究情有獨鐘，也最終在這上面獲得重大成果。屠呦呦因首次提取出青蒿素而被國際學術界公認為“青蒿素之母”，也因此獲得2015年諾貝爾生理學或醫學獎。這是我國本土科學家第一次獲得自然科學領域的諾貝爾獎。這是中國科學界的自豪，是全體中國人的驕傲。

最古老的傳染病頻繁危害人類

瘧疾是地球上最古老的傳染病之一，也是死亡人數極高的疾病之一，是一種極為可怕的瘟疫。世界上有近20億人口生活在瘧疾流行區，瘧疾全球的分布地區主要在非洲，約占全球的86%，其次發生在東南亞，約占9%，其余的5%發生在全球其他地區。這種瘟疫每年會造成全球5億人感染，上百萬人死亡。

1878年，法國軍醫拉弗朗在化驗阿爾及利亞的一位瘧疾患者的血液時，意外地在顯微鏡下觀測到一種月牙形的蟲子，這是一種人類從未見到過的生物物種。隨后他又檢測了200位瘧疾患者的血液，結果在148人的血液里發現了同樣的蟲體，他確信這就是引起瘧疾的真正“兇手”。

這是一個重大的發現，闡明了微生物在引發瘧疾中的作用。由于這一發現，拉弗朗獲得了1907年諾貝爾生理學或醫學獎。后來科學家為這種月牙形的寄生蟲取了一個名字，叫“瘧原蟲”。瘧原蟲可以分為4種：惡性瘧原蟲、三日瘧原蟲、間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲，它們都可以引起瘧疾，其中以惡性瘧原蟲最致命。

尋找抗瘧藥物的“大戰”

對抗瘧疾的傳統藥物是氯喹或奎寧，但其療效正在逐漸降低。20世紀60年代，美國出兵越南，受到叢林作戰帶來的瘧疾侵擾。雖然美國在第二次世界大戰時已經有了對付瘧疾的成功經驗，備足了抗瘧藥物，但是這些藥物的效果并不好。在西方的封鎖下，越南更是無法得到抗瘧藥物，而自身又無生產能力，面臨無藥可用的絕境，只得向中國求助。但是患病士兵服用了中國醫藥專家帶去的藥物之后，也沒有多大效果。

問題究竟出在哪里？原來，在人類與瘧疾斗爭的同時，瘧原蟲也在頑固地掙扎、演化，在長期的進化過程中，瘧原蟲已形成一種自我保護的能力——它對藥物產生了抗體，從而形成抗藥性，致使抗瘧藥物失效。為了解決瘧原蟲的抗藥問題，中國于1967年成立了“全國瘧疾防治研究領導小組辦公室”，全國有500多名研究人員參加到尋找抗瘧藥物的“大戰”中。

為了尋找最有效的抗瘧疾藥物，中國研究人員決定從中藥、西藥兩方面著手：西藥方面按現代醫學手段研制新藥的途徑，廣泛篩選化學物質，合成新的化合藥物；中藥方面則是集中較多的人力，從中醫藥中篩選，尋找新藥。畢業于北京醫學院藥學系、又有從事中醫學研究工作經驗的屠呦呦，被任命為一個研究小組的組長，負責進行中草藥抗瘧疾的研究。

從古籍中“走出”的中國神藥

1972年3月，中國中醫研究院發現，一味中草藥的提取物對治療瘧疾效果不錯，這味中草藥就是青蒿。青蒿是一年生草本植物，會散發出一種奇特的香氣，常生長于低海拔且濕潤的河岸邊沙地、山谷、路旁等，也少量生長于濱海地區。

青蒿古名“菣”（qìn），意為“治療瘧疾之草”。青蒿治療瘧疾的確切記載，最早見于公元304年葛洪所著的《肘后備急方》一書。屠呦呦在查閱《肘后備急方》時看到治療瘧疾的方法：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”屠呦呦發現其中記述使用青蒿抗瘧是通過“絞汁”，而不是使用傳統的“水煎”方法，馬上悟到以往利用青蒿治療瘧疾失敗的原因：這種中草藥可能有忌高溫的特性。因此，屠呦呦改用低沸點溶劑（比如乙醚）處理青蒿，果然藥效明顯提高。在發現青蒿素的過程中，用乙醚提取是關鍵一步，突破了以前的研究瓶頸。經過190次的反復試驗，最后第191次終于分離出青蒿中的有效抗瘧成分青蒿素，顯示對老鼠瘧原蟲有百分之百的抑制率。

其實，由于青蒿中的青蒿素含量并不高，它不是制藥的唯一原料。現在的藥物青蒿素主要來自黃花蒿，這種植物有臭味，所以在傳統的中藥中不受人待見。屠呦呦說：“青蒿只是傳統中草藥中的一個類別，其中包括了6種不同的中草藥，每一種都包含了不同的化學成分，治療瘧疾的效果也有所不同。”

屠呦呦等人通過反復實驗和研究分析發現，蒿類植物含有抗瘧藥效的部分是葉片，而非其他部位，而且只有新鮮的葉子才含青蒿素有效成分。課題組還發現，最佳采摘時機是在植物即將開花之前，那時葉片中所含青蒿素最豐富。

此后，屠呦呦領導的研究小組與多家研究所合作，對青蒿素里有效成分的化學結構進行了測定，并對其進行改造，最終獲得抗瘧療效顯著的蒿甲醚、青蒿琥珀酸酯。這兩個化合物被國家批準成藥，并在全球成功挽救了數以百萬計的生命。正是因為屠呦呦在青蒿素研究中的突破性貢獻，諾貝爾評獎委員會決定授予她2015年諾貝爾生理學或醫學獎。

有了青蒿素，瘧疾再也不可怕

1976年1月，柬埔寨爆發瘧疾，由于瘧原蟲己經獲得抗藥性，所以疫情一時難以得到控制。我國政府應柬埔寨政府要求，派出了一支醫療隊。醫療隊攜帶的青蒿素藥物在柬埔寨大顯神威，挽救了一大批瘧疾患者的生命。

青蒿素的發現還引起世界衛生組織的注意。1982年12月5日，世界衛生組織致函我國衛生部部長錢信忠說，鑒于多種抗藥性惡性瘧原蟲帶來的世界性嚴重威脅，世界衛生組織瘧疾治療科學工作組希望和中國合作，一起探討進一步研發這類新藥的可能性。此后，我國與世界衛生組織進行了長達6年的青蒿素合作研究。

雖然青蒿素具有非常好的治療瘧疾的效果，但是提取青蒿素的原料黃花蒿貴且稀缺。在近幾十年時間里，科學家一直在研究人工合成青蒿素，但收效甚微。從20世紀80年代初開始，國內外許多著名化學公司進行了長達30年的化學合成研究，但回報率過低，難以形成產業化。近年來，我國人工青蒿素的研究有了新進展，上海交通大學張萬斌教授帶領的科研團隊，歷時7年完成了通過化學方法高效合成青蒿素的流程。這使青蒿素實現大規模工業化生產成為可能。

目前，青蒿素是我國唯一獲國際認可的原創新藥。以青蒿素類藥物為主的聯合療法已經成為世界衛生組織推薦的抗瘧疾標準療法。根據世界衛生組織的統計數據，自2000年起，撒哈拉以南非洲地區約2.4億人口受益于青蒿素聯合療法，約150萬人因此避免了瘧疾導致的死亡。

與屠呦呦同時獲獎的科學家

人類和其他大型動物并不是地球上唯一的居住者，許多其他生物同我們共存，包括一些對人類有害甚至致命的生物。許多寄生蟲能導致疾病發生，因此防治寄生蟲類疾病是人類健康領域的頭等大事之一。

2015年10月5日，瑞典卡羅琳醫學院在斯德哥爾摩宣布，將2015年諾貝爾生理學或醫學獎一半授予中國女藥學家屠呦呦，另外一半授予愛爾蘭藥物學家威廉·坎貝爾和日本藥物學家大村智，表彰他們在寄生蟲疾病治療研究方面取得的成就。威廉·坎貝爾和大村智的貢獻是發現了一種新的藥物，名為阿維菌素，其衍生產品降低了河盲癥和淋巴絲蟲病的發病率，同時還能有效對抗其他寄生蟲病，治療效果顯著。