基于轉化生長因子-β1靶點的中醫藥治療糖尿病腎病的研究進展

李敏州綜述 武忠審校

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綜 述

基于轉化生長因子-β1靶點的中醫藥治療糖尿病腎病的研究進展

李敏州綜述 武忠審校

轉化生長因子-β1；腎病，糖尿??；中醫藥治療

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者臨床常見而難治的微血管并發癥，是導致終末期腎病的首位病因(約占35%)[1]，因此也是導致糖尿病患者死亡的主要原因。目前研究認為本病的發病與代謝紊亂、循環障礙、細胞因子的異常表達，遺傳易感性等因素相關，但其發病機制尚未完全闡明。近年來越來越多的研究發現，轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)是在DN的發生發展過程中起著關鍵作用的細胞因子，并且大量的研究發現，中醫藥針對TGF-β1為靶點進行治療，取得了較好的療效，現綜述如下。

1 現代醫學對TGF-β1的認識

1978年，De Larco與Todaro在小鼠肉瘤病毒轉化的細胞株中鑒定出肉瘤生長因子(sarcoma growth factor，SGF)，因其具有轉化細胞特性，又被稱為轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)[2]。TGF家族包括結構相似而功能不同的5個多肽成員，有激動劑、抑制劑和苗勒管抑制物質等[3]。其中，轉化生長因子(transforming growth factor-beta，TGF-β)在TGF家族中扮演者重要的角色，可由多種細胞分泌，參與調節多種生物學進程[4，5]。在其3種異構體中(TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3)，TGF-β1對DN有最主要的調節作用，無論在糖尿病患者還是糖尿病模型動物中，均可檢測到腎臟TGF-β1基因表達及蛋白質分泌增加[6]。

TGF-β1在腎臟的各種細胞中合成，分泌TGF-β1前體與TGF-β前體綁定蛋白(latent TGF-β binding proteins，LTBP)相結合[7]。TGF-β1激活時，通過蛋白水解、活性氧簇等方式，與前體相關蛋白(latency associated peptide，LAP)及LTBP相裂解[8]。激活后的TGF-β1與其受體相結合，通過自分泌與旁分泌的方式，經Smad或非Smad信號轉導途徑，發揮其生理功能及病理作用[9]。TGF-β1通過與TGF-β受體(TβR)結合而發揮作用[10]。TGF-β1受體有3種亞型：I型受體不能直接與配體結合，II型受體具有較高的親和性，能直接與游離的TGF-β1結合，III型受體能呈遞活化的TGF-β于β型受體并使之綁定，起到調節TGF-β信號轉導途徑的作用[11]。

2 TGF-β1與糖尿病腎病的關系

TGF-β1在DN的發生發展過程中，有以下生物學特性。(1)促進腎臟細胞肥大：TGF-β1的增加促進了蛋白依賴激酶(cyclin-dependent kinase，CDK) 抑制劑的表達，降低CDK復合體的活性，使系膜細胞的細胞周期停滯于G1期，最終致DM腎臟肥大[12]。(2)促進細胞外基質(ECM)的生成并抑制其降解：首先，TGF-β1可明顯增加ECM成分(如Col-I、II、III及FN等)的蛋白表達[13]；其次，通過下調基質金屬蛋白酶-9 (MMP-9)，上調金屬蛋白酶組織抑制因子-1 (TIMP-1)，使MMP-9/TIMP-1比例失調，ECM降解減少[14]；再次，經自分泌誘導其自身生成，并加強其生物活性[15]。(3)促進腎間質纖維化(renal interstitial fibrosis，RIF)：許多動物實驗及人體試驗表明，TGF-β1是RIF發病機制中起關鍵作用的調節因素，可促使腎臟疾病發展至纖維化[7，16]。研究發現，DN腎間質中的肌成纖維細胞內TGF-β1表達較正常者明顯升高[17]。TGF-β1可通過Smad或非Smad信號轉導通路，增加肌成纖維細胞表型相關基因的轉錄，促發腎小管上皮細胞轉分化，導致腎間質纖維化[18]。

3 中醫對糖尿病腎病的認識

祖國醫學文獻中并無與DN相對應的病名，但歷代醫家根據DN的臨床表現，將本病歸為“水腫”“尿濁”“腎消”“關格”等疾病中論述。呂仁和等[19]認為本病應命名為“消渴病腎病”，因消渴病合并水腫、尿濁、腎消、關格等腎病，病位始終在腎，且繼發于消渴病?，F代醫家根據其對DN病機的認識不同，采用不同的治療方法。有學者認為DN以氣陰兩虛為基本病機，漸次發展至瘀血及濁毒內阻，故以益氣養陰，化瘀解毒為治則組方治療DN療效顯著[20，21]。還有學者主張脾腎虧虛為DN病機之本，痰濁、水濕、瘀血為DN的病理產物，臨床采用健脾益腎，化痰、利濕、活血法治療，取得了較好的療效[22，23]。呂仁和等提出了“微型癥瘕”理論，認為消渴病病久傷陰耗氣，痰熱郁瘀相互膠結于腎之絡脈，形成腎絡微型癥瘕[24，25]。止消通脈寧即是以“微型癥瘕”理論為指導的代表方劑，臨床研究表明，本方不僅可使80%的早期DN患者尿蛋白恢復正常，而且對臨床DN患者具有減少尿蛋白，改善腎功能，延緩腎衰的作用。有學者提出了DN的病機核心是“毒損腎絡”[26～28]。治療中應注重氣陰兩虛、腎失封藏、毒損腎絡的病機，并確立以補腎解毒通絡為主要治法的解毒通絡保腎散。

4 中醫藥在DN中拮抗TGF-β1的作用

4.1 單味中藥對TGF-β1表達的影響 董文華等[29]研究證實，芡實能通過下調GLUT1及TGF-β1在STZ誘導的糖尿病腎病大鼠腎組織中的表達水平，起到延緩DN進展的作用。張莉等[30]研究發現，冬蟲夏草可以使STZ誘導的糖尿病腎病大鼠尿微量白蛋白排泄率顯著減少，肌酐水平降低，腎組織病理改變減輕，腎組織內TGF-β1和CTGF表達下調。鄭亞萍等[31]通過實驗表明，赤芍能改善糖尿病大鼠早期腎功能，其機制可能與抑制腎臟ET-1表達，繼而下調PKC及TGF-β1水平有關。熊智慧[32]通過臨床研究發現，大黃能通過降低DN患者血脂及血TGF-β1表達水平，起到保護腎臟的作用。因此，我們發現，單味中藥對TGF-β1影響的研究多局限于與某一單一因子的關系，且研究方向多致力于中藥的開發研究。

4.2 中藥提取物對TGF-β1表達的影響 譚穎[33]研究發現，青蒿琥酯能抑制TGF-β1、CTGF在糖尿病腎病大鼠腎組織的表達，從而起到保護腎臟的作用。羅冬冬等[34]發現，川芎嗪可以降低高糖狀態下大鼠腎小球系膜細胞內ROS水平，抑制TGF-β1表達。徐燕[35]通過試驗表明，丹參多酚鹽酸注射液能通過降低DN患者血清和尿液中的TGF-β1和單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)的表達水平，從而延緩DN的進展。劉星星等[36]研究證實，黃芪注射液可顯著減少早期DN患者尿蛋白，并且抑制IL-6、TNF-α、VEGF、TGF-β1的表達可能是其腎臟保護作用的機制。中藥提取物對TGF-β1的影響的研究多著眼于中藥制作工藝的開發革新上，并以此開發研究中藥注射劑等新劑型。

4.3 中藥復方對TGF-β1表達的影響 李鳳婷等[37]通過對DN模型大鼠給予固本通絡湯灌胃后發現，固本通絡湯可能通過抑制大鼠腎組織中TGF-β1的表達，調節MMP-9、TIMP-1的平衡，起到保護腎臟的作用。王自潤等[38]研究證實，糖克煎劑可以降低DN大鼠的體質量、腎重，減少尿蛋白，并且下調腎臟TGF-β1和Smad4的表達，對早期DN有一定的防治作用。閔存云等[39]研究發現，補腎通絡方可以降低DN患者血清及尿液中的TGF-β1、IV型膠原纖維(Col-III)、III型前膠原肽(PIIIP)、纖維連接蛋白(FN)、透明質酸酶(HA)的含量，從而緩解DN患者的腎臟纖維化，最終防治糖尿病腎病。郭亞芳等[40]通過臨床試驗發現，鹿茸方能減少早期DN患者的尿白蛋白/尿肌酐(ACR)比值及24 h尿蛋白定量，并推測可能與其能降低血TGF-β1水平有關。中藥復方對TGF-β1影響的相關文獻較多，較其他研究更系統，為中藥復方開發研究做基礎。

4.4 中成藥對TGF-β1表達的影響 鄭凝等[41]研究發現，金芪降糖片可以通過降低DN大鼠血脂，減少晚期糖基化終末產物受體(RAGE)、TGF-β1、血管內皮生長因子(VEGF)、結締組織生長因子(CTGF)的表達，從而減輕糖尿病慢性損傷的程度。毛志敏等[42]通過對單側腎切除聯合2次腹腔注射STZ大鼠給予黃葵膠囊灌胃后發現，黃葵膠囊具有拮抗腎組織氧化應激水平，并通過抑制腎組織磷酸化p38MAPK通路活化，減低致纖維化因子TGF-β1和腫瘤壞死因子-α的表達，從而改善腎臟纖維化。金智生等[43]以2型糖尿病腎病大鼠作為動物模型研究發現，金匱腎氣丸可降低大鼠血糖、尿蛋白，并降低DN大鼠血清中CTGF、TGF-β1的表達。中成藥對TGF-β1的影響的研究與其他研究相比較少，并且重點多在中成藥對各種因子的調節上。

5 展 望

綜上所述，雖然針對糖尿病腎病的發病機制研究有糖代謝紊亂、腎臟血流動力學改變等方面，但是細胞因子的參與是近年來越來越多的學者研究的熱點。其中，中醫藥治療DN以TGF-β1為靶點的研究，更是糖尿病腎病發病機制研究的重中之重，并且顯示出了一定的優勢。不論是單味中藥、中藥提取物，還是中藥復方和中成藥，不論是動物實驗，還是臨床試驗，通過對腎組織或血清中TGF-β1進行檢測，我們可以發現，TGF-β1對糖尿病腎病的發生發展起著重要的作用。通過給予中醫藥治療干預，可以抑制血清或腎組織內TGF-β1的表達，延緩糖尿病腎病的進展。并且TGF-β1常常與其他因子共同作用，還可以通過激活某種信號轉導通路，而促進疾病發生發展。同時也存在許多亟待解決的問題：臨床研究科研設計不嚴謹，嚴格的大樣本、多中心隨機對照試驗較少；實驗研究缺少深入而細致的作用機制研究等；針對TGF-β1的研究多集中在其與某一單一因子的關系，科研思路較簡單。因此，對TGF-β1及其相關因子或其介導的信號轉導通路進行進一步研究，仍然是目前及今后一段時間內，針對糖尿病腎病發病機制研究的重點。

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