無癥狀高尿酸血癥藥物治療相關臨床研究

大連醫科大學附屬大連市中心醫院 劉栩晗 綜述 高政南 審校

前 言

過去的幾十年里無癥狀高尿酸血癥大幅增加，動物實驗、體外試驗、大規模流行病學調查以及小規模的臨床試驗均提示高尿酸血癥可能會促進高血壓、慢性腎臟病和心血管疾病的發生。藥物能夠降血尿酸，但對于治療后是否會延緩高血壓、慢性腎臟病、心血管疾病、肥胖、糖尿病和高脂血癥等慢性合并癥的進展仍然存在爭議。本文主要就無癥狀高尿酸血癥藥物治療面臨的問題及相關臨床研究進行綜述。

無癥狀高尿酸血癥的概念

高尿酸血癥定義是指正常嘌呤飲食狀態下，非同日2次空腹血尿酸水平：男性＞420μmol/L，女性＞360μmol/L。無癥狀高尿酸血癥定義為只有高尿酸血癥而無痛風關節炎和尿酸性腎結石。痛風的主要發病原因是尿酸單鈉晶體鹽(尿酸鹽結晶)沉積。雖然動脈粥樣硬化性疾病、高血壓和慢性腎臟疾病與升高的血清尿酸濃度有關，但是尿酸鹽結晶沉積和這些疾病之間的直接的關系還不清楚。研究表明，尿酸鹽結晶體不僅存在于痛風的各個時期，而且在單純性高尿酸血癥患者中也存在，它可能是高尿酸血癥發展至痛風的一個重要的中間階段。因此，目前認為既往高尿酸血癥及痛風分期(無癥狀高尿酸血癥、急性痛風性關節炎、慢性痛風石性痛風)不能反映該疾病關鍵的病理基礎。近年來，先進的成像方法不斷改進，偏振光顯微鏡、超聲和雙能CT均能高度特異地檢測尿酸單鈉晶體鹽。有學者提出了一個新的臨床分期系統，A階段：高尿酸血癥，但無尿酸單鈉晶體沉積的證據及痛風的癥狀；B階段：高尿酸血癥，通過顯微鏡或高級成像觀察到尿酸鹽結晶沉積，但沒有痛風的癥狀；C階段：既往或目前的尿酸鹽結晶沉積伴痛風發作的癥狀；D階段：慢性痛風關節炎或合并痛風石。對高尿酸血癥及痛風的臨床分期系統的修改具有許多優點。這種分期系統為潛在的無癥狀疾病篩查提供了合理的基礎。對于單純高尿酸血癥可通過先進的成像方法來檢測無癥狀高尿酸血癥尿酸鹽結晶沉積的情況進行分級。此外，這項擬議的修訂提供了一個明確的重點，痛風是尿酸鹽結晶沉積的一種慢性疾病，而且將影響到無癥狀高尿酸血癥預防和治療的策略，特別是影響到B階段疾病(有尿酸鹽晶體沉積，但沒有痛風的癥狀)的防治[1]。

無癥狀高尿酸血癥藥物治療面臨的問題

目前，無癥狀高尿酸血癥藥物治療面臨的主要問題為是否需要降尿酸藥物治療，各種觀點尚未統一，亞洲指南與歐美指南觀點很大不同。亞洲指南堅持無癥狀高尿酸血癥需要降尿酸治療的理由是：①高尿酸血癥的流行總體呈現逐年升高的趨勢，且患者群呈現年輕化的趨勢。20世紀80年代歐美國家高尿酸血癥患病率為2%～18%。1998年上海高尿酸血癥患病率為10.1%，2009年山東高尿酸血癥患病率為16.99%，2010年江蘇農村高尿酸血癥患病率達12.2%[2,3]。②高尿酸血癥的危害巨大。代謝綜合征的患病率隨著血尿酸的升高而升高；血尿酸水平與胰島素抵抗顯著相關，與體質指數和腰圍、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇呈正相關，與高密度脂蛋白膽固醇呈負相關；高尿酸血癥是2型糖尿病發生發展的獨立危險因素，2型糖尿病發病風險隨著血尿酸水平的升高而增加；血尿酸是高血壓發病的獨立危險因素，兩者可能存在因果關系；血尿酸與腎動脈性高血壓相關，尤其是使用利尿劑者；血尿酸可預測心血管及全因死亡，是預測心血管事件發生的獨立危險因素，更是心力衰竭、缺血性卒中發生及死亡的獨立危險因素；血尿酸水平升高可導致急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病和腎結石，增加發生腎功能衰竭的風險[4-6]。因此，2002年日本痛風核酸代謝協會首次提出對無癥狀高尿酸血癥應根據有無并發癥給予分層治療，并于2011年提出了治療流程[7]，倡導在生活方式干預失效后對血清尿酸水平高于480μmol/L且有并發癥的無癥狀高尿酸血癥患者進行藥物治療。2009年中國醫師協會心血管內科醫師分會、中國醫師協會循證醫學專業委員會以及2012年心血管疾病合并無癥狀高尿酸血癥診治中國專家共識小組，也提出了與日本痛風核酸代謝協會診治指南類似但更加積極的治療方案，該治療方案把無癥狀高尿酸血癥根據有無合并心血管危險因素或心血管疾病(包括高血壓、糖耐量異常或糖尿病、血脂異常、冠心病、腦卒中、心力衰竭或腎功能異常)分成兩類，每一類又根據不同血清尿酸值提出不同的治療方案[2,3]。

而另一部分的學者提倡對無癥狀高尿酸血癥進行非藥物治療，即改善生活方式，對伴發的高血壓病、糖尿病、血脂異常、心腦血管病、肥胖等進行治療，現有的歐美指南都堅持這種觀點。其理由：①不管血尿酸水平多高，大多數高尿酸血癥并不發展為痛風，只有小部分會出現痛風，甚至即使尿酸鹽結晶在機體組織中沉積后發生痛風的幾率也比較低，而且單純高尿酸血癥出現腎結石的風險很低，不會引起明顯的腎功能不全[8]。②降尿酸治療有明顯的不良反應，目前一線用藥別嘌醇的嚴重不良反應與所用劑量相關，包括胃腸道癥狀、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制等，其中別嘌醇超敏反應綜合征，最常見的是剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死松解癥等，其發生率雖然低，但據文獻報道一旦發生其死亡率達20%～25%。苯溴馬隆自20世紀80年代以來在歐洲、亞洲、非洲廣泛使用。2003年曾因發生過4例肝臟嚴重不良反應而在歐洲部分國家撤出市場。但流行病藥理學專家和臨床專家對上述病例分析后發現，只有1例患者的嚴重肝損害與苯溴馬隆有關，其余3例均缺乏充分的證據。即使把所有報道病例都認為與苯溴馬隆有關，肝功能不良反應發生率僅為1/17000[9]。據估算，歐洲的整體發生率僅為每10萬張處方發生1例[10]，遠低于許多常見藥物的發生率。因此認為，苯溴馬隆從歐洲市場撤出不符合患者利益。目前，多數國家已恢復臨床應用，且國際上多個國家的權威指南和專家共識推薦其作為重要的降尿酸藥物，證明了其安全性。③目前雖然有證據表明長期無癥狀高尿酸血癥是代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風這些疾病發生發展的獨立危險因素，但是無癥狀高尿酸血癥降尿酸藥物治療是否能減少高尿酸血癥伴發的慢性并發癥的發生及發展，尚缺少大型長期隨訪研究的證據支持。

無癥狀高尿酸血癥藥物治療相關臨床研究

無癥狀高尿酸血癥進行降尿酸治療是否能控制慢性合并癥的發展還不清楚，相關臨床研究還較少，下面主要對近年來無癥狀高尿酸血癥降尿酸藥物治療的相關臨床研究進行總結。

目前，評價降尿酸治療在慢性腎臟病發生發展中作用的研究還很有限。Kanbay等[11]作了一項開放性試驗，其中48名腎功能正常的高尿酸血癥患者應用黃嘌呤氧化酶抑制劑3個月(別嘌醇，300mg/d)。3個月治療后與基線相比，高尿酸血癥組平均血尿酸有明顯下降，治療后患者平均腎小球濾過率增加與血肌酐下降相關，治療組與基線尿蛋白排泄率無明顯改變。在3個月時治療組和對照組腎小球濾過率，血肌酐和尿蛋白排泄率差異無統計學意義。Kanbay[12]在隨后的一項開放隨機試驗中，將72例腎功能正常的高尿酸血癥患者隨機分入黃嘌呤氧化酶抑制劑組(別嘌醇，300mg/d)和對照組，4個月后治療組與基線相比，血尿酸水平有顯著降低，且與基線相比，治療組平均腎小球濾過率升高，而尿蛋白清除率無明顯變化。各項指標在治療組與對照組間無統計學差異。Siu等[13]將基線存在腎臟疾病伴高尿酸血癥患者隨機分入黃嘌呤氧化酶抑制劑組(血肌酐≤150μmol/L、別嘌醇200mg/d、血肌酐＞150μmol/L、別嘌醇100mg/d)或對照組。治療12個月后，治療組患者尿酸水平顯著降低，但與基線相比，治療組血肌酐無顯著變化，而對照組有顯著增加，提示別嘌醇治療可維持腎功能。與基線相比，兩組尿蛋白清除率無顯著差別。

一項關于無癥狀高尿酸血癥干預治療的M eta分析[14]，納入了9項應用別嘌醇作為降尿酸藥物的研究，其中兩項研究分別應用促尿酸排泄劑(苯溴馬隆)和尿酸酶制劑(拉布立酶)。將納入研究分為別嘌醇組和非別嘌醇組行亞組分析，以期發現降尿酸治療對腎功能的效應與降尿酸方案之間是否存在相關性。亞組分析結果顯示，降尿酸治療方案對腎功能的效應無明顯影響，不支持基線血壓與降尿酸治療對腎功能的作用兩者之間具有正相關聯系，還需要更多的隨機對照試驗來進一步證明基線血壓與降尿酸藥物對腎功能作用的關系。

在對8個慢性腎病的隨機對照性治療研究進行系統回顧和Meta分析[15]后顯示，5項研究在采用別嘌醇治療GFR在治療前后沒有顯著變化[MD 3.1m l/(min·1.73m2)，95%CI 0.9～ 7.1]；另外3項研究中別嘌醇可避免患者肌酐升高(MD-0.4mg/dl，95%CI 0.8～ -0.0)。結果表明，別嘌醇治療盡管對延緩CKD的進展有一定作用，但是對于終末期腎病進展或死亡的影響不確定。因此，尚需要做進一步大樣本隨機研究。

在血管方面的研究，在慢性心力衰竭、近期發生缺血性卒中、2型糖尿病、代謝綜合征及無癥狀性高尿酸血癥的患者中，別嘌醇治療能夠改善外周血管和腦血管的內皮功能[16]。一項82例慢性心衰患者的雙盲、隨機、交叉、安慰劑對照研究[17]顯示，采用苯溴馬隆治療8周后，患者空腹胰島素、HOMA-IR、腫瘤壞死因子-α水平明顯改善(P＜0.05)。還有學者發現，即使是在尿酸水平降低的情況下，促尿酸排泄劑丙磺舒對內皮功能也無影響[18,19]。一種可能是黃嘌呤氧化酶在心力衰竭患者血管中含量較高，因而與丙磺舒等促尿酸排泄劑相比，黃嘌呤氧化酶抑制劑能夠在內皮細胞中更好地發揮降尿酸作用；還有一種可能是別嘌醇對內皮功能改善的原因不是降尿酸，而是抑制了黃嘌呤氧化酶的氧化功能。

在一項關于新診斷的青年高血壓的隨機臨床對照研究[20]中，別嘌醇治療組66%可以降至正常，而對照組只有3%達到正常血壓。該研究提示，別嘌醇治療能夠在新診斷的青年高血壓患者中起到降壓作用。

雖然上述研究均提示降尿酸治療在無癥狀高尿酸血癥患者中的潛在獲益，但是這些研究規模較小，入選人數較少，隨訪時間也較短，還需要設計嚴格的、多中心的、大型病例對照研究來進一步驗證。

無癥狀高尿酸血癥治療的建議

高尿酸血癥的處理方法是：①低嘌呤飲食。作為首選措施，必須限制海鮮、動物內臟、葷湯的攝入；適量限制豆類、肉類、香菇、花生、腰果、瓜子、油菜等的攝入。②低脂飲食。脂肪在體內具有阻礙腎臟排泄尿酸作用，應減少脂肪攝入，適當控制糖類攝入。③低鹽飲食。鈉鹽有促使尿酸沉淀的作用，應限制每日鈉鹽攝入。④多飲水。飲水量每天保持2000m l以上，可以促進尿酸排泄及預防尿路結石。⑤避免應用水楊酸、噻嗪類利尿藥、呋塞米、利尿酸等抑制尿酸排泄的藥物。⑥降尿酸治療。無癥狀的高尿酸血癥如有急性血尿酸產生過多，血尿酸＞714μmol/L者應進行降尿酸治療。無癥狀高尿酸血癥合并心血管危險因素或心血管疾病時，如血尿酸＞476μmol/L，則給予生活指導加藥物治療；如無心血管危險因素或心血管疾病，血尿酸值＞535.5μmol/L，則給予生活指導加藥物治療。

1. 別嘌醇

別嘌醇是目前應用最廣的降尿酸藥物。別嘌醇為競爭性黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制尿酸合成產生降尿酸作用。初始劑量每次50mg，2～3周后增至每日200～400mg，分2～3次服用。腎功能不全患者，當Ccr＜60m l/min時應減量，推薦劑量為50～100mg/d，Ccr＜15m l/m in禁用。別嘌醇不良反應主要包括胃腸道癥狀、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制等，應給予監測。大約5%患者不能耐受。偶有發生嚴重的別嘌呤醇超敏反應綜合征(allopurinol hypersen sitivitysyndrome，AHS)。在腎功能不全患者及采用噻嗪類利尿劑時該風險增加。Khanna等[21]研究證實，AHS與白細胞抗原HLA-B5801基因陽性密切相關。中國漢族人HLA-B58陽性率達6%～8%，而白人僅為2%。雖然AHS的發生率僅0.1%，但病死率高達20%。

2. 非布司他

非布司他是一種新型黃嘌呤氧化酶抑制劑，2009年2月獲得美國FDA批準，用于長期治療慢性痛風患者的高尿酸血癥。非布司他能同時抑制還原型和氧化型黃嘌呤氧化酶，加之形成的藥物-酶復合物極其穩定，理論上其降尿酸作用較別嘌醇更強。因無嘌呤樣核心結構，非布司他主要適用于別嘌醇過敏不耐受或治療失敗者。非布司他主要經肝代謝，用于輕至中度肝、腎功能受損的患者時都不需調整劑量。作為一個新的非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，非布司他已在關鍵性的隨機對照臨床試驗中被證實，其不僅具有強力、迅速降低血清尿酸濃度的作用，而且降尿酸的療效顯著優于現行標準用藥別嘌醇。由于其不良反應與別嘌醇相似，對于別嘌醇治療有效的高尿酸血癥患者，非布司他還沒有顯現較別嘌醇顯著的優點或益處。因此，非布司他對不能耐受別嘌醇治療的患者最為有用[22]。

3. 促進尿酸排泄的藥物

該類藥物通過抑制尿酸鹽在腎小管的主動再吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而降低血中尿酸鹽的濃度，可緩解或防止尿酸鹽結晶的生成，減少關節的損傷，亦可促進已形成的尿酸鹽結晶的溶解。由于90%以上的HUA為腎臟尿酸排泄減少所致，促尿酸排泄藥適用人群更為廣泛[23]。代表藥物為苯溴馬隆。苯溴馬隆適用于原發性和繼發性高尿酸血癥，痛風性關節炎間歇期及痛風結節腫等。長期使用對腎臟沒有顯著影響，可用于Ccr＞20m l/m in的腎功能不全患者。對于Ccr＞60m l/m in的成人無需減量，每日50～100mg。通常情況下，服用苯溴馬隆6～8d血尿酸明顯下降，降血尿酸強度及達標率強于別嘌醇[24]。

堅持服用可維持體內血尿酸水平達到目標值。治療期間應多飲水，初期飲水量不得少于1500～2000m l，以促進尿酸排泄，避免排泄尿酸過多而在泌尿系統形成結石。在開始用藥的最初2周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑，使患者尿液的pH調節在6.2～6.9之間。少見的不良反應包括可能出現胃腸不適、腹瀉、皮疹等。罕見肝功能損害, 國外報道發生率為1/17000。

4. 其他藥物

近年來越來越多的研究認為，某些降壓藥、調脂藥具有輕度降尿酸作用。比如，氯沙坦在降壓的同時也降低了尿酸水平，尤其適用于血壓控制欠佳且伴有高尿酸血癥的患者。微?；姆侵Z貝特能夠有效地改善高甘油三酯血癥和高尿酸血癥患者的脂質和尿酸的代謝，并獨立于尿酸的基線水平及性別。

結 語

無癥狀高尿酸血癥可能在合并癥如高血壓、慢性腎臟病、心血管疾病中起到了促進作用。肥胖、高脂血癥和胰島素抵抗也與高血尿酸有關，也有一些研究證明了高尿酸血癥在這些疾病的發生、發展中起到了一定作用。隨著全世界高尿酸血癥的發病率增加，高尿酸血癥與其合并癥之間的密切聯系也日益受到關注?；颊邞摫３煮w重、避免高嘌呤飲食，改善生活方式，對伴發的高血壓病、糖尿病、血脂異常、心腦血管病、肥胖等疾病進行積極治療。對于無癥狀高尿酸血癥的患者，降尿酸治療是否能夠獲益，仍需要多中心的大型病例對照研究來驗證，這也是未來研究需要解決的重要問題。

[1] Dalbeth N, Stamp L. Hyperuricaem ia and gout： time for a new staging system?[J]. Ann Rheum Dis, 2014, 73(9)： 1598-1600.

[2] 中國醫師協會循證醫學專業委員會.無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識[J].中國當代醫藥, 2009, 16： 4-8.

[3] 心血管疾病合并無癥狀高尿酸血癥診治中國專家共識小組.心血管疾病合并無癥狀高尿酸血癥診治建議(第2版)[J]. 中國心血管病研究, 2012, 10： 241-249.

[4] Bian S, Guo H, Ye P, et al. Serum uric acid level and diverse impacts on regional arterial stiffness and wave re f l ection[J]. Iran J Public Health, 2012, 41： 33-41.

[5] Lai HM, Chen CJ, Su BY, et al. Gout and type 2 diabetes have a mutual inter-dependent effect on genetic risk factors and higher incidences[J]. Rheumatology(Oxford), 2012, 51： 715-720.

[6] Krishnan E, Pandya BJ, Chung L, et al. Hyperuricem ia in young adults and risk of insulin resistance, prediabetes, and diabetes： a 15-year follow-up study[J]. Am J Epidermal, 2012, 176： 108-116.

[7] Yamanaka H. Japanese guideline for the management of hyperuricem ia and gout： second edition[J]. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids, 2011, 30： 1018-1029.

[8] Kanhay M, Yilmaz M I, Sonmez A, et al. Serum uric acid independently predicts cardiovascular events in advanced nephropathy[J]. Am J Nephrol, 2012, 36： 324-331.

[9] Lee MH, Graham GG, Williams KM, et al.A Bene f i t-Risk Assessment of Benzbromarone in the Treatment of Gout[J].Drug Safety, 2008, 31(8)： 643-665.

[10] Jansen TL, Reinders MK, van Roon EN, et al. Benzbrom arone w ithdrawn from the European market： another case of "absence of evidence is evidence of absence"?[J].Clin Exp Rheumatol, 2004, 22(5)：651.

[11] Kanbay M, Ozkara A, Selcoki Y, et al. Effect o f treatm ent o f hyperuricem ia w ith allopurinol on blood pressure, creatinine clearance, and proteinuria in patients w ith normal renal functions[J]. Int Urol Nephrol, 2007, 39： 1227-1233.

[12] Kanbay M, Huddam B, Azak A, et al. A randomized study of allopurinol on endothelial function and estimated glomular filtration rate in asymptomatic hyperuricem ic subjects w ith normal renal function[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2011, 6： 1887-1894.

[13] Siu YP, Leung KT, Tong MK, et al. Use of allopurinol in slow ing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level[J]. Am J Kidney Dis, 2006, 47： 51-59.

[14] Johnson RJ，Segal MS，Srinivas T，et al. Essential hypertension, progressive renal disease, and uric acid： a pathogenetic link?[J]. J Am Soc Nephrol, 2005, 16： 1909-1919.

[15] Bose B, Badve SV, Hiremath SS, et al. Effects of uric acid-lowering therapy on renal outcomes： asystematic review and meta-analysis[J]. Nephrol Dial Transplant, 2014, 29： 406-413.

[16] Vinik O, Wechalekar MD, Falzon L, et al. Treatment of asymptomatic hyperuricem ia for the prevention of gouty arthritis, renal disease, and cardiovascular events： a systematic literature review[J]. J Rheumatol Suppl, 2014, 92： 70-74.

[17] Ogino K, Masahiko K, Furuse Y, et al. Uric acid-lowering treatment w ith benzbromarone in patients w ith heart failure： a double-blind placebocontrolled crossover preliminary study[J]. Circ Heart Fail, 2010, 3： 73-78.

[18] Gotsman I, Keren A, LotanC, et al. Changes in uric acid levels and allopurinol use in chronic heart failure： association w ith im proved survival[J]. J Card Fail, 2012, 18： 694-701.

[19] Crittenden DB, Lehmann RA, Schneck L, et al. Colchicine use is associated w ith decreased prevalence of myocardial infarction in patients w ith gout[J]. J Rheumatol, 2012, 39： 1458-1464.

[20] Feig DI, Soletsky B, Johnson IL. Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents w ith new ly diagnosed essential hypertension： a randomized trial[J]. J Am Med Assco, 2008, 300： 924-932.

[21] Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD, et al. American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2： therapy andantiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis[J]. Arthritis Care Res, 2012, 64： 1447-1461.

[22] Grewal HK, Martinez JR, Espinoza LR. Febuxostat： drug review and update[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2014, 10(5)： 747-758.

[23] Dincer HE, Dincer AP, Levinson DJ. Asymptomatic hyperuricem ia： to treat or not to treat[J]. Cleve Clinic J Med, 2002, 69： 594-608.

[24] Perez-Ruiz F, A lonso-Ruiz A, Calabozo M, et al. Ef f i cacy ofallopurinol and benzbromarone for the control of hyperuricaem ia. Apathogenic approach to the treatment of primary chronic gout[J]. AnnRheum Dis, 1998, 57： 545-549.