腫瘤壞死因子超家族成員LIGHT及其受體研究進展

鄒　穎(綜述)，王學民，顧　軍(審校)

(1.上海市皮膚病醫(yī)院皮膚與化妝品研究室，上海200443； 2.第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院皮膚科，上海 200433)

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腫瘤壞死因子超家族成員LIGHT及其受體研究進展

鄒穎1,2(綜述)，王學民1※，顧軍2(審校)

(1.上海市皮膚病醫(yī)院皮膚與化妝品研究室，上海200443； 2.第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院皮膚科，上海 200433)

摘要：T細胞上可誘導表達的，與單純皰疹病毒(HSV)的糖蛋白D競爭結合HSV侵入介導物(HVEM)的淋巴毒素類似物(LIGHT)是腫瘤壞死因子超家族的新成員之一，其通過HVEM、淋巴毒素β受體以及誘騙受體3結合發(fā)揮不同的生物學功能。可阻斷HVEM依賴的HSV感染，在T細胞共刺激、T細胞亞群的分化增殖、樹突狀細胞活化、誘導和調(diào)節(jié)腫瘤細胞凋亡中發(fā)揮重要作用。LIGHT參與腫瘤免疫、移植物抗宿主病和多種免疫性疾病的發(fā)病機制。隨著對于其研究的深入，有望成為腫瘤和相關炎性疾病治療的新靶點。

關鍵詞：腫瘤壞死因子；共刺激；腫瘤免疫；移植物抗宿主病

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)超家族作為一個復雜的細胞外受體和配體交流網(wǎng)絡，通過誘導程序性細胞死亡或促進細胞生存，在淋巴器官的形成、免疫細胞的激活以及維持機體穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要的作用。T細胞上可誘導表達的、與單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)的糖蛋白D競爭結合HSV侵入介導物(herpes virus entry mediator，HVEM)的淋巴毒素(lymphotoxin，LT)類似物(homologous to lymphotoxins，exhibits inducible expression，and competes with HSV glycol- protein D for HVEM，a receptor expressed by T lymphocytes，LIGHT)是TNF超家族的第14個成員；自1998年被發(fā)現(xiàn)以來，LIGHT在T淋巴細胞活化、自身免疫性疾病、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)及腫瘤免疫中的作用日益被認識，對LIGHT及其受體的相關研究提示其可能成為腫瘤及T細胞介導疾病新的治療靶點[1-2]。

1發(fā)現(xiàn)及命名

1998年，Mauri等[3]在研究HSV對活化的T淋巴細胞的感染過程中發(fā)現(xiàn)，HVEM可與LTα和相對分子質(zhì)量為29 000～30 000 的蛋白結合，并證實該蛋白不是LTβ或TNF-α，從而發(fā)現(xiàn)了1個新的TNF超家族成員；實驗證實，該細胞因子可與T細胞表面的HVEM競爭性結合HSV的糖蛋白D，從而抑制HSV對T細胞的侵入，于是根據(jù)該因子的發(fā)現(xiàn)過程及其功能將其命名為LIGHT。

2染色體定位及基因結構

人類LIGHT基因組定位于19p13.3，其互補DNA可編碼240個氨基酸，包含1個位于N端由37個氨基酸殘基組成的胞內(nèi)區(qū)，1個由22個疏水氨基酸組成的跨膜區(qū)和1個位于C端由181個氨基酸殘基組成的胞外區(qū)；LIGHT在其C端的受體結構區(qū)與LTβ(34%)、Fas 配體(31%)、4-1BB配體(29%)、TNF相關凋亡誘導配體(28%)、LTα(27%)、TNF(27%)以及CD40配體(26%) 具有顯著的同源性[3]。這種同源性反映了LIGHT與上述分子共有的受體結合特征，即與LTβ相似的LTβ受體結合部位，與LTα相似的HVEM結合部位以及與Fas配體和TNF相關凋亡誘導配體相似的誘騙受體3(decoy receptor 3，DcR3)結合部位。

3受體及其表達

LIGHT主要表達在活化的T細胞和B細胞，誘導細胞的成熟；還可表達于單核細胞和未成熟的樹突狀細胞，一旦樹突狀細胞由脂多糖刺激誘導成熟后，LIGHT的表達便迅速下調(diào)[4]。LIGHT的信使RNA在脾臟、淋巴結中高表達，而在外周血淋巴細胞、結腸、小腸、骨髓、胸腺和肺中表達較低；在胎兒的組織器官及內(nèi)分泌腺中則檢測不到LIGHT的表達；LIGHT在不同組織和細胞中的選擇性表達，與其在免疫反應中的不同調(diào)節(jié)作用有關[1]。LIGHT可通過3個不同的受體，即TNF受體相關因子2/HVEM、LTβ受體以及DcR3/TR6結合發(fā)揮不同的生物學作用。HVEM廣泛表達于外周血T細胞和B細胞，與LIGHT的表達不同，HVEM主要表達于靜止的T細胞，T細胞活化后其表達下調(diào)，而當T細胞恢復靜止狀態(tài)時，其可再表達；HVEM高表達于處女及記憶B細胞，而在生發(fā)中心的活化B細胞中卻檢測不到[1]。此外，HVEM還廣泛表達于其他造血細胞[單核細胞、未成熟的樹突狀細胞、調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell,Treg)、中性粒細胞和自然殺傷細胞]和非造血細胞(實質(zhì)細胞)。LIGHT與HVEM的結合與樹突狀細胞成熟、T細胞活化及免疫調(diào)節(jié)密切相關[4]。LTβ受體主要表達于基質(zhì)細胞，在部分腫瘤細胞系(如結腸癌HT29細胞系、乳腺癌MCF-7細胞系、前列腺癌PC-3細胞系、乳腺癌MDA-MB-231細胞系)也有表達，在淋巴細胞和樹突狀細胞則不表達[3]。LTβ受體/LTαβ信號在淋巴組織的形成和維持中發(fā)揮重要作用。LIGHT與LTβ受體結合所傳遞的信號可引起細胞的凋亡，促進細胞因子的產(chǎn)生。DcR3為缺乏穿膜區(qū)的可溶性LIGHT抑制性受體，可表達于內(nèi)皮細胞、激活的人外周血白血病T細胞和一些腫瘤細胞系(如結腸癌SW480細胞)；DcR3可與HVEM或LTβ受體競爭性結合LIGHT，阻斷由HVEM或LTβ受體介導的生物學活性，抑制LIGHT介導的T細胞增殖和腫瘤細胞凋亡效應，提示腫瘤細胞表面誘導表達的TR6，可能與腫瘤免疫逃逸有關；由此可見，LIGHT與不同受體結合，可傳遞激活或抑制信號，在T細胞活化、誘導腫瘤細胞凋亡、自身免疫性疾病中發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用[5]。

4LIGHT及其受體的生物學功能

4.1對HVEM依賴的HSV1感染的阻斷作用Mauri等[3]研究發(fā)現(xiàn)，HVEM-Fc和LTβ受體-Fc可特異性結合轉染了LIGHT互補DNA的HEK293細胞，證實了LIGHT與LTβ受體和HVEM的受配體關系；進一步對HVEM、LIGHT和糖蛋白D1的相互關系進行研究，發(fā)現(xiàn)共轉染有HVEM、LIGHT及HVEM、糖蛋白D1質(zhì)粒的中國倉鼠卵巢細胞可顯著抑制病毒的攻擊，而僅轉染LIGHT和對照質(zhì)粒的中國倉鼠卵巢細胞對HSV的易患性不增加，表明LIGHT同糖蛋白D1一樣，能干擾HSV1經(jīng)由HVEM對細胞的侵入。

4.2對T細胞的作用抗原呈遞細胞上的共刺激分子在T細胞活化和擴增中發(fā)揮著重要的作用。越來越多的證據(jù)提示，抗原呈遞細胞來源的共刺激信號可能不是所有環(huán)境中T細胞活化所必需的，T細胞受體的交聯(lián)、T細胞自身表達的受配體間的相互作用均有可能提供共刺激信號；LIGHT可通過樹突狀細胞發(fā)揮T細胞共刺激作用和抗原呈遞作用[6]。LIGHT可為T細胞提供共刺激信號，激活T細胞，顯著促進T細胞增殖并誘導輔助型T細胞(T helper cell，Th)1細胞因子干擾素γ和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子的產(chǎn)生；這種效應可特異性地被抗LIGHT抗體、免疫球蛋白或LTβ-Fc完全阻斷，且這種共刺激作用是CD28非依賴性的[7]。LIGHT與多種T細胞亞群的分化增殖相關[8]。LIGHT對CD8+T細胞活化有著重要意義，運用基因剔除小鼠模型與正常小鼠進行對比發(fā)現(xiàn)，LIGHT-/-CD8+T細胞在超抗原金黃色葡萄球菌B型腸毒素或白細胞介素(interleukin,IL)12刺激下的分化增殖能力降低，并且LIGHT-/-CD8+T細胞的細胞毒性T淋巴細胞強度減弱，分泌細胞因子TNF-α的能力降低；T細胞受體刺激的LIGHT-/-CD8+T增殖反應受損，而LIGHT-/-CD4+T存在IL-2分泌缺陷[9]。為了進一步明確LIGHT對T細胞增殖的作用，研究人員誘導了LIGHT轉基因小鼠模型，該小鼠在出生后5～6個月時自發(fā)出現(xiàn)嚴重的慢性炎性疾病，其外周血CD4+T細胞和CD8+T細胞大量增殖，說明T細胞間的交互作用可促進細胞的活化[10]。LIGHT還與CD4+T細胞的分化與增殖密切相關，體外實驗證實，重組LIGHT與抗CD3抗體聯(lián)合可促進Th1細胞的產(chǎn)生；在轉入LIGHT轉基因淋巴細胞的人類重組激活基因1-/-小鼠消化道中，T細胞以Th1細胞為主[11]。LIGHT轉基因小鼠可自發(fā)產(chǎn)生小腸炎癥，該病理過程與IL-23/IL-17軸相關，提示LIGHT可能在Th17細胞分化增殖中也發(fā)揮了一定的作用[12]。Wang等[13]發(fā)現(xiàn)，用LIGHT轉基因CD4+T和Treg轉入免疫缺陷小鼠，可誘導結腸炎的發(fā)生，并且LIGHT可促進Treg細胞增殖，提高叉頭狀轉錄因子3的表達水平，而經(jīng)檢測LIGHT促進增殖的Treg細胞功能正常，說明LIGHT可支持Treg細胞的增殖與功能。

4.3對樹突狀細胞的作用人類LIGHT可誘導外周血來源的樹突狀細胞成熟，LIGHT可促進這些成熟的樹突狀細胞產(chǎn)生IL-12、IL-6和TNF-α，并促進樹突狀細胞介導的同種異體T細胞反應。以脂多糖刺激經(jīng)干擾素γ預處理的小鼠骨髓來源的LIGHT缺陷樹突狀細胞，其產(chǎn)生IL-12的能力降低[14]。因此，LIGHT可能在某種特定條件下對樹突狀細胞產(chǎn)生一定的生物學效應[8]。近期的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)是調(diào)節(jié)外周血樹突狀細胞池容量的關鍵因素，而在細胞因子的調(diào)節(jié)中，LTβ受體信號對于調(diào)控淋巴樣組織樹突狀細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定非常重要；LIGHT轉基因小鼠的次級淋巴組織中的樹突狀細胞急劇上升，樹突狀細胞表面的LTβ受體信號被多種配體活化而發(fā)揮作用；而HVEM-B、T淋巴細胞衰減因子在局部內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中起到平衡調(diào)節(jié)的作用，樹突狀細胞通過這種集成的信號回路達到內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的自我調(diào)控[15]。

5LIGHT相關疾病

5.1LIGHT及其受體與腫瘤免疫LIGHT-HVEM通路在調(diào)節(jié)宿主抗腫瘤免疫反應中發(fā)揮著重要作用，異位表達的LIGHT在某些腫瘤中可活化腫瘤組織周圍的T細胞及自然殺傷細胞，導致腫瘤特異性的T細胞免疫反應，從而清除腫瘤[16]。LIGHT生物信號通過自然殺傷細胞表面的HVEM促進干擾素γ的產(chǎn)生，并且T細胞表面HVEM的活化可提高T細胞的激活、腫瘤浸潤和LIGHT表達性腫瘤的破壞[1]。而早期的研究也發(fā)現(xiàn)，LIGHT可通過表達于腫瘤細胞表面的LTβ受體和(或)HVEM信號通路誘導腫瘤細胞凋亡，這種作用在干擾素γ存在的條件下尤為顯著[16]。而對于同時表達HVEM和LTβ受體的腫瘤細胞(如乳腺癌MCF-7、結腸癌HT29、乳腺癌MDA-MB-231和人子宮頸癌細胞HT-3)，LIGHT誘導的凋亡作用更為有效。研究發(fā)現(xiàn)，將LIGHT基因轉染到乳腺癌MDA-MB-231細胞中，細胞的生長受到明顯的抑制且具有血清濃度依賴性；將攜帶LIGHT互補DNA的質(zhì)粒注射入p185細胞誘導的腫瘤結節(jié)，發(fā)現(xiàn)LIGHT可誘導特異性的細胞毒性T淋巴細胞反應，引起腫瘤的消退[17]。LIGHT活化的LTβ受體在誘導基質(zhì)細胞產(chǎn)生細胞因子，維持腫瘤免疫反應微環(huán)境的腫瘤模型中也發(fā)揮著重要作用。LIGHT-LTβ受體網(wǎng)絡為淋巴樣細胞和組織周圍細胞提供了交流通路，受配體的結合可活化前炎性細胞因子通路，提供穩(wěn)態(tài)信號或抑制某些信號反應[18]。Zhu等[19]發(fā)現(xiàn)，LIGHT-/-小鼠局部產(chǎn)生的TNF大幅度降低，提示LIGHT和TNF在局部炎癥反應和調(diào)節(jié)淋巴結重構中的相互作用。由此認為，LIGHT是肥大細胞產(chǎn)生TNF所必需的，它通過直接或間接的LTβ受體/TNF信號通路，調(diào)節(jié)炎癥反應和淋巴管重構，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[20]。LIGHT表達于腫瘤內(nèi)部，可有效攻克腫瘤的生理及免疫屏障，從而用于腫瘤的治療。瘤內(nèi)表達的LIGHT可募集瘤內(nèi)免疫細胞，活化獲得性免疫，從而抑制原發(fā)腫瘤的生長與轉移；LIGHT通過活化腫瘤基質(zhì)細胞表面的LTβ受體，募集瘤內(nèi)免疫細胞，上調(diào)趨化因子及黏附分子，從而引導處女T細胞到達腫瘤環(huán)境中；LIGHT還通過與HVEM結合，進一步擔任T細胞活化的重要共刺激分子角色[2]。LIGHT募集免疫細胞并啟動處女T細胞的功能在腫瘤免疫治療中有著重要的意義[8]。原位的腫瘤抗原越多，其引發(fā)的免疫反應越有效且特異性越高；腫瘤抗原部位廣泛的特異性處女T細胞的募集可產(chǎn)生更大范圍的免疫反應，而這種免疫反應在某些抗原不能由抗原呈遞細胞交叉呈遞抗原時尤為重要；同時也不需要啟動其他的處女T細胞通過旁路淋巴結到達腫瘤位置；而由于LIGHT的共刺激與活化，T細胞的活化閾值降低，并更有效地作用于原位腫瘤抗原[20]。Finn[21]將表達LIGHT的腺病毒注射入腫瘤內(nèi)，從而獲得了LIGHT在腫瘤內(nèi)部的成功表達，這有望成為LIGHT用于腫瘤治療的有效手段。

5.2LIGHT與GVHD及同種異體移植GVHD是同種異體造血干細胞移植后最主要的并發(fā)癥。其機制在于供體的免疫活性T細胞與基因截然不同的宿主反應并發(fā)生攻擊，因此，阻斷T細胞信號通路從而抑制其免疫反應，是預防GVHD發(fā)生的可行方案。LIGHT作為一種T細胞功能共刺激因子，在GVHD中發(fā)揮著重要作用，是一個新的GVHD治療靶點[22-23]。在LIGHT或HVEM缺陷T細胞的小鼠模型中，同種異體抗宿主的細胞毒性T淋巴細胞活性完全喪失；而在對小鼠進行骨髓移植時，同時移植LIGHT或HVEM基因剔除的T細胞，其移植后的存活時間明顯延長；并且用HVEM單克隆抗體處理小鼠后，其GVHD反應明顯改善[24]。因此，LIGHT可能是通過HVEM信號通路對T細胞發(fā)揮作用。LIGHT的共刺激活性對于實體器官移植同樣有意義。在心臟同種異體移植模型中，野生型小鼠移植后的存活時間約為1周，而LIGHT缺陷宿主較其可延長3～4 d；在皮膚移植中，LIGHT-/-CD28-/-小鼠在同種異體移植后可長時間存活；進一步研究發(fā)現(xiàn)，LIGHT-/-小鼠脾細胞對靶細胞的殺傷能力較正常脾細胞降低，在混合淋巴細胞反應中產(chǎn)生的干擾素γ、IL-2、IL-4和IL-10也顯著降低[24]。在主要組織相容性復合體Ⅰ類和Ⅱ類分子錯配的腸GVHD模型中，運用LTβ受體-Fc 和HVEM-免疫球蛋白融合蛋白，可有效降低CD4T淋巴細胞的分化和干擾素的產(chǎn)生，減少GVHD的產(chǎn)生[25]。

5.3LIGHT與炎癥性腸病大量證據(jù)表明，LIGHT是一種黏膜炎癥和炎癥性腸病的重要介質(zhì)[26]。如前所述，LIGHT基因定位于19p13.3，而該區(qū)域與克隆病的發(fā)病機制相關。此外，在炎癥性腸病患者體內(nèi)成熟的CD4+T細胞和黏膜T細胞內(nèi)，檢測到LIGHT的高表達；而在克隆病患者的小腸中，LIGHT的表達量也顯著升高；在LIGHT轉基因小鼠，可自發(fā)產(chǎn)生多器官炎癥，尤其是嚴重的腸道炎癥[25]。LIGHT誘發(fā)炎癥性腸病的機制目前尚不完全清楚。腸道的屏障功能在解剖學上包括前上皮屏障和上皮緊密連接，以阻止大分子和細菌的穿透。LIGHT與干擾素γ協(xié)同作用，可活化腸道上皮LTβ受體信號，通過細胞支架與胞吞機制，導致腸道屏障功能障礙[25]。此外，LIGHT還可與腸道LTβ受體和HVEM結合，通過天然免疫與獲得性免疫機制誘發(fā)腸道炎癥[26]。LIGHT打破腸道環(huán)境正常免疫耐受的機制還有待進一步探索，而封閉LIGHT信號通路以治療炎癥性腸病的臨床研究也在進展之中。

5.4LIGHT與動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥反應過程，研究發(fā)現(xiàn)，LIGHT廣泛存在于動脈粥樣硬化相關的各種細胞及血小板中[27]。LIGHT可在組成動脈粥樣硬化斑塊的大部分細胞中表達，其中在泡沫細胞上表達水平最高，其次為內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞等。LIGHT可誘導多種細胞分泌炎性細胞因子，增加內(nèi)皮細胞蛋白酶激活受體2的表達，同時可協(xié)同蛋白酶激活受體2作用，增加內(nèi)皮細胞致動脈粥樣硬化因子釋放；此外，LIGHT可增加組織因子及纖溶酶原激活物抑制物1在巨噬細胞的表達，從而促進血栓形成，而血栓又可反過來增加LIGHT的表達，兩者互相作用，形成了一個惡性循環(huán)[28]。

6小結

LIGHT通過與其受體HVEM、LTβ受體和DcR3作用，參與多種免疫反應。LIGHT在腫瘤中可發(fā)揮免疫治療作用，而在某些疾病(如GVHD、炎癥性腸病、動脈粥樣硬化)中又可促進疾病的發(fā)生。LIGHT發(fā)現(xiàn)以來的大量研究不僅能揭示它的重要生物學性能，也為相關疾病的治療提供了新思路。對LIGHT參與相關疾病發(fā)病機制的更深入研究，有望為上述疾病的治療提供更多有效的治療手段。

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Research Advances in LIGHT and Its ReceptorsZOUYing1,2,WANGXue-min1,GUJun2.(1.Skin&CosmeticResearchDepartment,ShanghaiSkinDiseaseHospital,Shanghai200443，China； 2.DepartmentofDermatology,ChanghaiHospital,theSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433，China)

Abstract:Homologous to lymphotoxins，exhibits inducible expression，and competes with herpes simplex virus(HSV) glycol-protein D for the herpes virus entry mediator(HVEM)，a receptor expressed by T lymphocytes(LIGHT) is a newly discovered member of the tumor necrosis factor superfamily,which regulates T cell immune responses by signaling through the HVEM,the lymphotoxin β receptor(LTβR) and decoy receptor 3.LIGHT can block HVEM dependent HSV infection,playing an important role in T cell co-stimulation signals,the differentiation and proliferation of T cell subset,activation of dendritic cell and regulation apoptosis of tumor cell.LIGHT is involved in the antitumor immunity,graft versus host disease(GVHD),and pathogenesis of multiple immunity diseases.These results provide an encouraging profile for LIGHT as a potential target for treatment of the tumors and immunity diseases.

Key words:Tumor necrosis factor； Costimulation； Antitumor immunity； Graft-versus-host disease

收稿日期：2014-12-18修回日期：2015-04-13編輯：鄭雪

基金項目：上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會科研課題計劃(201440366)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.021

中圖分類號：R392.11

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)21-3902-04