PI3K/AKT/GSK-3β信號通路與心肌缺血/再灌注損傷的相關性研究

楊述亮，韓　燕(綜述)，李占清(審校)

(1. 河北聯合大學研究生學院,河北 唐山 063000； 2. 河北聯合大學附屬醫院胸心外科，河北 唐山 063000)

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PI3K/AKT/GSK-3β信號通路與心肌缺血/再灌注損傷的相關性研究

楊述亮1△，韓燕1△(綜述)，李占清2※(審校)

(1. 河北聯合大學研究生學院,河北 唐山 063000； 2. 河北聯合大學附屬醫院胸心外科，河北 唐山 063000)

摘要：磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信號通路在腫瘤細胞中被發現。隨著分子醫學的發展，研究發現，該通路通過調控下游的多種效應分子對器官的缺血/再灌注損傷起保護作用，其中糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)是主要效應分子，兩者聯合被稱為PI3K/AKT/GSK-3β信號通路。該通路在心肌細胞缺血/缺氧培養、心肌暖缺血/再灌注損傷及離體心臟心肌缺血/再灌注損傷中的保護作用已經得到證實，但在心臟移植中對于心肌缺血冷保護及移植后的再灌注損傷的作用報道較少，需要進一步探討。

關鍵詞：心肌缺血/再灌注損傷；磷脂酰肌醇-3-激酶；蛋白激酶B；糖原合成酶激酶3β；信號通路

細胞凋亡是心肌缺血/再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury，IRI)后的主要死亡形式之一，因此，如何抑制細胞凋亡、保護心肌細胞成為當前研究的熱點。磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/AKT)信號通路作為細胞內重要信號轉導通路之一，通過影響下游多種效應分子的活化狀態(一氧化氮合酶、Bcl-2 家族、胱天蛋白酶9(caspase-9)、70 kd核糖體蛋白S6激酶等)，在細胞內發揮抗凋亡、促細胞生存等功能，糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)是下游信號中主要的效應分子。PI3K/AKT信號通路通過控制GSK-3β的活性，減少線粒體通透性轉換孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)[1]的開放, 發揮保護心肌功能。現對PI3K/AKT信號通路和GSK-3β及PI3K/AKT/GSK-3β信號通路與心肌IRI的關系加以綜述。

1PI3K/AKT/GSK-3β信號通路組成及活化

1.1PI3K生物學特性PI3K是一蛋白質類酶家族，能參與細胞分化、增殖、凋亡多種功能的調節。PI3K是磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol,PI)的肌醇環上第3位點碳原子磷酸化形成，是細胞內轉導信號的重要分子之一，根據作用底物及排序的不同分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3個亞型[2]；Ⅰ型在細胞內主要磷酸化PI-4、5-P2；Ⅱ型主要磷酸化PI及PI-4P；Ⅲ型僅能磷酸化PI,而在PI3K/AKT信號通路中發揮重要調節功能的為Ⅰ型。此類PI3K是由一個調節亞基和一個催化亞基組成的異源二聚體，是AKT活化的首要調節者；調節亞基又稱為P85(參考第一個被發現的亞基)，含有SH2和SH3結構域，與含有相應結合位點的靶蛋白相作用，到目前為止發現的調節亞基有6種，大小從50 000~110 000不等；催化亞基又稱p110，分為α、β、δ、γ4種，除δ僅限于白細胞外，其余則廣泛分布于各類細胞中。PI3K的活化主要依賴靠近質膜內側的底物，包括多種生長因子和轉導信號復合物，這些因子激活受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)，從而引起自磷酸化,而受體磷酸化的殘基為異源二聚化的PI3Kp85亞基提供了一個停泊位點；在某些情況下，受體磷酸化則會介導募集一個接頭蛋白，當整連蛋白integrin (非RTK)被激活后，黏著斑激酶作為接頭蛋白，p85亞基的SH2和SH3結構域均在一個磷酸化位點與接頭蛋白結合；而PI3K募集到活化的受體后，經過多種PI中間體的磷酸化，最終使PI3K磷酸化而被激活[3]。

1.2AKT的生物學特性目前發現有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3種AKT亞型，三者之間有很高的同源性，但表達水平不同。AKTⅠ在組織中廣泛表達；AKT主要存在于胰島素效應組織，如心肌、骨骼肌等；AKTⅢ高表達于睪丸和腦組織中。AKT由PH結構域、催化域和調節域三部分組成，而催化域和調節域具有Thr308和Ser473兩個磷酸化位點，只有兩個位點同時磷酸化才能使AKT達到最大活化狀態。PI3K活化產生的PI-3,4,5-三磷酸(PI 3,4,5-triphosphate，PIP3)作為第二信使，使AKT轉位到細胞膜上，不僅使其本身獲得催化活性，催化其自身的Ser124和Thr45磷酸化，并且使AKT和磷酸肌醇依賴性激酶1(phosphoinositide-dependent kinase-1，PDK-1)通過它們的PH結構域與PIP3直接結合錨定在細胞膜上，這樣PDK-1就能催化AKT的Thr308和Ser473兩個位點的磷酸化，使AKT完全活化，從而引起轉導通路的級聯反應[4]。值得注意的是，PI3K活化產生的PIP3不能直接使AKT磷酸化，只是使AKT聚集到細胞膜，從而發生構象變化，最終通過PDK-1使其磷酸化起作用[5]。

1.3GSK-3β的生物學特性GSK-3β是一個廣泛表達的絲氨酸/蘇氨酸激酶，存在于所有的真核細胞中。于20世紀70年代末作為只能磷酸化肝糖原合成酶以調控該酶催化糖酵解的活性的物質被發現和鑒定，隨著研究的深入，研究發現GSK-3β在體內具有促進細胞的生長、調控細胞周期、維持細胞骨架的完整性及調節物質代謝等作用[6]。GSK-3分為GSK-3α和GSK-3β2個亞型，兩者是在代謝方面具有同等重要作用的異構體。GSK-3α相對分子質量為51 000,在N端富含甘氨酸，對胰島素較敏感，主要調節肝糖原代謝，對其研究相對較少；GSK-3β相對分子質量為47 000，與GSK-3α有很高的序列同源性(97%)，只在C端最后的76個氨基酸則同源性較差(36%)[7]，主要調節骨骼肌、心臟糖原合酶。與大多數蛋白激酶不同，被磷酸化的GSK-3為無活性明顯增加狀態，而去磷酸化則轉變為活化形式。在胰島素作用下，活化的AKT通過磷酸化絲氨酸殘基Ser9使GSK-3β被磷酸化而失活，致使對下游因子的調控能力喪失。因此，通過調控AKT磷酸化程度或心臟特異性過表達顯性負效應GSK-3β，可以調控GSK-3β活性，進而調控其下游的效應分子。

2PI3K/AKT/GSK-3β信號通路與心肌IRI

2.1PI3K/AKT信號通路與心肌IRIPI3K/AKT信號通路作為細胞內重要的生存通路,其最明顯的作用是調節細胞凋亡過程,抑制細胞死亡[8]。李遠鵬等[9]通過對小鼠心肌培養模型(缺血缺氧的培養液中培養6 h，正常培養液培養48 h)研究發現，血管生成素1干預組的磷酸化AKT明顯增多，caspase-3的表達明顯減少，此變化能被PI3K阻滯劑LY294002阻斷，說明血管生成素1保護心肌作用是通過活化PI3K/AKT通路實現的。Zhao等[10]通過對結扎Wister雄性大鼠左冠狀動脈前降支使心肌缺血30 min后再灌注120 min模型的研究中發現，與對照組相比，二氧化硫預處理組大鼠的心肌梗死面積縮小、心肌caspase-3和9活性顯著降低，而心肌磷酸化AKT和磷酸化PI3K明顯增加，該表現能被LY294002(PI3K抑制劑)阻斷；Xu等[11]通過對紅景天，在兔心臟缺血/再灌注模型(結扎左冠狀動脈前降支使心肌缺血30 min，再灌注120 min)研究發現，紅景天苷預處理組Bcl-2(抗凋亡因子之一)和P-AKT的表達明顯增加，Bad(促凋亡因子之一)、caspase-3的表達及心肌細胞的凋亡明顯降低，而加入LY294002后則抑制了AKT的磷酸化；何東偉等[12]通過對白藜蘆醇在心肌缺血/再灌注模型(結扎左冠狀動脈前降支使心肌缺血45 min，再灌注120 min)的研究發現，與對照組相比白藜蘆醇預處理組一氧化氮合酶、Bcl-2蛋白和P-AKT的表達明顯增加，Bad的表達及細胞凋亡指數明顯降低，加入渥曼青霉素(PI3K抑制劑)組則抑制此變化；上述實驗結果說明，在心肌暖IRI中，激活的PI3K/AKT信號通路可通過一氧化氮合酶和抗凋亡蛋白的表達，抑制促凋亡蛋白的表達來保護心肌。Matsui等[13]通過對組成性激活AKT蛋白突變體(MYR-AKT)(用載體轉基因方法將激活的AKT轉入大鼠心肌)的心肌缺血/再灌注模型的研究發現，心肌缺血/再灌注后AKT轉基因大鼠較對照組心肌梗死范圍減少64%，心肌細胞凋亡減少84%，心臟收縮+舒張功能明顯改善，說明活化的AKT對心肌缺血/再灌注損傷有保護作用；Tong等[14]通過對PI3K的抑制劑渥曼青霉素和LY294002在大鼠心臟Langendorff灌注模型(離體心臟通過主動脈逆行插管灌注灌流液，平衡灌流20 min，停灌30 min，再灌注30 min)的研究結果表明，PI3K的抑制劑渥曼青霉素和LY294002均能抑制缺血預處理誘導的AKT的磷酸化和心肌缺血/再灌注的保護效應，闡明了心肌缺血預處理后通過活化PI3K/AKT信號通路保護心肌。綜上所述，PI3K/AKT信號通路參與調解心肌細胞、心肌暖IRI及離體心臟再灌注時IRI的保護作用。

2.2GSK-3β與心肌IRIGSK-3β作為細胞轉導信號通路中的組成分子之一，細胞凋亡及存活的多種通路中均與GSK-3β的活性及磷酸化程度有密切關系。虞燕萍等[15]通過對H9C2大鼠心肌細胞培養(缺血臺氏液培養90 min，正常臺式液培養30 min)模型研究發現，姜黃素通過磷酸化GSK-3β(P-GSK-3β)抑制其活性，抑制mPTP的開放，進而保護心肌。陳浩等[16]通過對心肌細胞培養的缺氧復氧模型(缺氧2 h，復氧4 h)研究發現，龍膽苦苷組乳酸脫氫酶的水平、用末端脫氧核苷酸轉移酶介導的脫氧尿苷三磷酸缺口末端標記測定法檢測細胞凋亡陽性比例均較缺氧復氧組明顯下降，P-GSK-3β的表達明顯增加，說明龍膽苦苷對心肌細胞的保護作用是通過抑制GSK-3β的活性實現的。殷忠等[17]通過對雄性SD大鼠心肌缺血/再灌注模型(結扎冠狀動脈動脈前降支使心肌缺血30 min，再灌注3 h)的研究發現， GSK-3β阻滯劑(TDZD-8)組的心肌梗死面積、中性粒細胞浸潤及炎性因子(腫瘤壞死因子α和白細胞介素6)水平和核因子κB p65磷酸化水平較IRI組明顯降低，P-GSK-3β的表達明顯增加；說明TDZD-8能通過抑制GSK-3β的活性、核因子κB p65的激活及炎癥反應保護心肌。白延麗等[18]通過對雄性兔子的心肌缺血/再灌注模型(結扎冠狀動脈前降支使心肌缺血30 min，再灌注2 h)的研究發現，異氟醚組及SB216763(GSK-3β阻滯劑)組的心肌梗死面積均較IRI組明顯縮小，而蒼術苷(mPTP的開放劑)抑制了上述變化；說明異氟醚及SB216763對心肌的保護作用是通過抑制mPTP的開放實現的。賀永貴等[19]通過對雄性Wistar大鼠離體心臟的心肌缺血/再灌注模型(Lengandorff灌注模型，結扎冠狀動脈使心肌缺血30 min，再灌注2 h)的研究發現，與IRI組比較，黃芪甲苷組的P-GSK-3β的表達增多，線粒體的損傷減輕，心功能改善，心肌梗死面積明顯縮小，其中梗死面積的變化能被蒼術苷所逆轉；說明黃芪甲苷能通過抑制GSK-3β的活性，進而抑制mPTP的開放保護心肌。以上實驗結果表明，GSK-3β對心肌保護作用的調節是通過抑制mPTP開放，降低炎癥反應實現的。

2.3PI3K/AKT/GSK-3β信號通路與心肌IRIPI3K/AKT信號通路是心肌細胞存活的重要通路之一,隨著“線粒體醫學”的不斷發展及對心肌IRI機制的深入研究發現，抑制mPTP的開放是心肌保護中最主要的靶點之一[20]，作為PI3K/AKT信號通路下游主要效應分子的GSK-3β是mPTP開放初期的決定性因素[21-22]；因此PI3K/AKT/GSK-3β通路在IRI中起保護作用，該保護作用已經在腦、腎臟及肝臟中得到證實[23-25]。Park等[26]對H9C2細胞的培養及研究發現，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶5′抑制劑5-aminoisoquinolinone(5-AIQ)預處理保護細胞免受過氧化氫誘導凋亡是通過減少H9C2細胞內活性氧的產生及激活AKT/GSK-3β信號通路來實現的，而LY294002能有效地抑制5-AIQ對AKT/GSK-3β的激活；說明5-AIQ是通過PI3K/AKT/GSK-3β途徑抑制細胞凋亡。Wang等[27]通過對結扎SD大鼠的左冠狀動脈前降支使心肌缺血30 min、再灌注3 h模型的研究發現，人參皂苷Rd可通過活化AKT使GSK-3β磷酸化，抑制mPTP的開放，從而抑制鈣離子及細胞色素C進入線粒體內，減輕線粒體的損傷，保護心肌。Jeong等[28]通過對SD大鼠心肌缺血/再灌注模型(結扎左冠狀動脈前降支使心肌缺血30 min，再灌注120 min)的研究發現，姜黃素能顯著縮小心肌梗死面積，使AKT、ERK1/2和GSK-3β的磷酸化增加，降低p38和c-Jun氨基末端激酶的表達，渥曼青霉素或U0126(細胞外信號調節激酶ERK1/2的抑制劑)本身并不影響梗死面積，但抑制了姜黃素誘導的心肌保護作用及增加的P-GSK-3β；說明姜黃素對心肌的保護作用是通過激活PI3K/AKT通路、ERK1/2、GSK-3β和衰減p38、JNK實現。Wu等[29]通過對結扎左冠狀動脈前降支使心肌缺血30 min，再灌注2 h的大鼠模型研究發現，與對照組相比舒芬太尼后處理組的心肌梗死面積縮小，凋亡數目、caspase-3和Bad的表達均明顯減少，P-AKT、P-GSK-3β和Bcl-2的表達明顯增加，加入渥曼青霉素后抑制了上述變化；說明舒芬太尼后處理可以通過激活PI3K/AKT信號通路促進GSK-3β磷酸化失活，調節Bad、Bcl-2的表達來保護心肌。Nishihara等[30]通過對大鼠心肌梗死模型(離體心臟缺血/再灌注20 min)的研究發現，缺血預處理和促紅細胞生成素顯著降低缺血/再灌注的心肌梗死面積，兩者聯合應用更進一步降低梗死面積且伴有 GSK-3β磷酸化表達的增加，而渥曼青霉素可逆轉缺血預處理和促紅細胞生成素處理后的GSK-3β磷酸化及心肌梗死面積的縮小；說明PI3K/AKT信號通路是通過調節GSK-3β的磷酸化而保護心肌。Rahman等[31]通過對脂肪乳劑在大鼠Langendorff-perfused心臟缺血/再灌注模型(離體心臟通過主動脈逆行插管灌注灌流液，平衡灌流20 min，停灌20 min，再灌注40 min)的研究發現，經脂肪乳劑處理后可分別增加P-AKT/P-GSK-3β的8倍、9倍，抑制mPTP的開放，此過程可被LY294002抑制；說明脂肪乳劑抑制MPTP的開放和心肌細胞凋亡是通過PI3K/AKT/GSK-3β通路實現的。

3展望

對于終末期心臟病與不可矯治先天性心臟病患者的首選和確定有效的治療方法是心臟移植，在心臟移植中心肌IRI是難以避免的，通過上述可知PI3K/AKT/GSK-3β信號通路的激活對心肌細胞缺血/缺氧培養、心肌暖IRI及離體心臟的心肌IRI有保護作用，但對心臟移植中心臟摘取后心肌缺血冷保護及心臟移植后再灌損傷的作用報道較少，需要進一步研究，為以后心臟移植中心肌的保護提供理論基礎。

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Study on the Correlation between PI3K/AKT/GSK-3β Signaling Pathway and Myocardial Ischemia Reperfusion InjuryYANGShu-liang1,HANYan1，LIZhan-qing2.(1.GraduateCollegeofHebeiUnitedUniversity,Tangshan063000,China; 2.DepartmentofCardiothoracicSurgery,AffiliatedHospitalofHebeiUnitedUniversity,Tangshan063000,China)

Abstract:Phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B(PI3K/AKT) signaling pathway is found in tumor cells.With the development of molecular medicine,studies have found that the pathway has protective effect on organ ischemia-reperfusion injury protective through regulating a variety of downstream effector molecules,among which glycogen synthase kinase-3β(GSK-3β) is the major one,therefore,the combination of the two studies makes it called PI3K/AKT/GSK-3β signaling pathway.It has been demonstrated that PI3K/AKT/GSK-3β signaling pathway has protective effect on cardiac ischemia/hypoxia,warm myocardial ischemia-reperfusion injury and isolated heart myocardium ischemia-reperfusion injury.But there has not been any report of the cold protective effect in heart transplantation on myocardial ischemia and reperfusion injury after transplantation,that it needs to be further explored.

Key words:Myocardial ischemic reperfusion injury; Phosphatidylinositol-3-kinase; Protein kinase B; Glycogen synthase kinase-3β; Signaling pathway

收稿日期：2014-06-13修回日期：2014-10-15編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.013

中圖分類號:R654.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)09-1571-04