兒童肺炎支原體腦炎的診斷和治療進(jìn)展

孫 雨，王 華（綜述），繆東幸（審校）

（解放軍第八一醫(yī)院兒科，南京 210002）

肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）是兒童呼吸道感染的常見(jiàn)病原。MP感染除引起呼吸系統(tǒng)炎癥外，還幾乎可以累及人體其他所有器官［1］。神經(jīng)系統(tǒng)損害是MP所致肺外疾病中常見(jiàn)的類(lèi)型之一［2］。MP感染累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)約占MP感染患兒的0.1%［3］，可表現(xiàn)為腦炎、紋狀體壞死、無(wú)菌性腦膜炎、急性橫貫性脊髓炎等，其中以腦炎最為常見(jiàn)［4］。有關(guān)兒童MP腦炎的診斷至今尚無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)，其治療也存在較多的爭(zhēng)議?，F(xiàn)就兒童MP腦炎的診療進(jìn)展予以綜述。

1 概述

支原體在微生物分類(lèi)學(xué)上歸屬為柔膜綱，支原體目，支原體科，支原體屬。支原體的大小介于細(xì)菌和病毒之間，無(wú)細(xì)胞壁，是已知能獨(dú)立生活的病原微生物中最小者。MP于1944年首次從痰中被分離出［5］。MP主要在宿主上皮細(xì)胞表面生活（胞外寄生菌）［6］，也具有進(jìn)入宿主細(xì)胞并在宿主細(xì)胞內(nèi)繁殖的能力［5］，黏膜可能是MP向外播散的起始部位［6］。MP腦炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能機(jī)制有［7］:①M(fèi)P直接感染;②自身免疫;③血管閉塞。MP腦炎發(fā)病率在性別上無(wú)明顯差異［6］。MP腦炎以春秋季發(fā)病為主，發(fā)病高峰與MP感染流行相一致，以學(xué)齡兒童和青少年居多，近年嬰幼兒發(fā)病趨勢(shì)有所增加［8］。一組資料表明兒童MP腦炎的預(yù)后不容樂(lè)觀，9%死亡，34%的患兒留有不同程度的后遺癥［9］。

2 兒童MP腦炎的臨床特點(diǎn)

2.1 臨床表現(xiàn) 可急性起病，也可緩慢起病。通常在呼吸道感染后或感染時(shí)發(fā)?。?］。約18%病例可無(wú)呼吸道前驅(qū)癥狀，直接以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)［3］。與其他腦炎比較，MP腦炎的臨床表現(xiàn)并無(wú)特異性［9-10］，可出現(xiàn)意識(shí)障礙、腦膜刺激征（頭痛、惡心、嘔吐和頸強(qiáng)直）、精神狀態(tài)改變、性格或行為異常、癲癇發(fā)作、癱瘓、共濟(jì)失調(diào)、視幻覺(jué)、視力模糊、失語(yǔ)、發(fā)熱等［3，11］。

2.2 腦脊液化驗(yàn) Daxboeck等［9］對(duì)38篇報(bào)道中58例兒童MP腦炎的腦脊液檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合分析后發(fā)現(xiàn)，64%患者的腦脊液細(xì)胞數(shù)輕至中度升高，且淋巴細(xì)胞或單核細(xì)胞占優(yōu)勢(shì);41%患者的腦脊液蛋白水平升高（均值為80 mg/L，范圍40～1444 mg/L）。腦脊液的葡萄糖水平幾乎總是正常的［12］。值得一提的是，少數(shù)患兒入院時(shí)腦脊液細(xì)胞學(xué)或蛋白檢測(cè)正常，入院后再次檢查腦脊液時(shí)，其細(xì)胞學(xué)或蛋白水平出現(xiàn)異常［9］。

2.3 病原學(xué)檢查

2.3.1 MP培養(yǎng) MP繁殖非常慢，在體外需要長(zhǎng)達(dá)3周時(shí)間方可分離出［3］。MP培養(yǎng)分離雖是最可靠的檢測(cè)MP方法，但因需要特殊培養(yǎng)基（生長(zhǎng)條件要求非?？量蹋?、培養(yǎng)耗時(shí)長(zhǎng)、實(shí)驗(yàn)操作繁瑣、難度大、MP檢出率不高等原因［13］，此方法很少作為臨床診斷工具。若能從腦炎患兒的腦脊液或腦組織中經(jīng)培養(yǎng)分離出MP，則可為腦炎提供可靠的病因?qū)W證據(jù);若從呼吸道標(biāo)本中經(jīng)培養(yǎng)分離出MP，可證實(shí)呼吸道內(nèi)MP存在，并不能區(qū)分是急性感染還是無(wú)癥狀定植或感染后長(zhǎng)期呼吸道脫落，與腦炎的關(guān)聯(lián)性需綜合考慮后方能作出判斷。

2.3.2 聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測(cè)

因?qū)?biāo)本要求較低（MP不一定是活的）、檢測(cè)的周轉(zhuǎn)時(shí)間短和靈敏度高以及在特異性抗體產(chǎn)生前就可陽(yáng)性等特點(diǎn)［6］，PCR法已漸取代MP培養(yǎng)作為MP感染的診斷工具。對(duì)于MP腦炎，分子學(xué)檢測(cè)MP尤為實(shí)用［12］。若從腦脊液或腦組織中經(jīng)PCR法檢測(cè)到MP，則為MP腦炎診斷提供強(qiáng)有力證據(jù);對(duì)于呼吸道標(biāo)本，采用PCR法檢出MP，該方法并不能區(qū)分出是呼吸道MP急性感染還是持續(xù)感染或無(wú)癥狀定植［6］，故其MP檢測(cè)陽(yáng)性與腦炎的關(guān)聯(lián)性需慎重判斷。對(duì)于無(wú)其他感染原因可尋，特別是具有免疫介導(dǎo)或血管閉塞的臨床表現(xiàn)的患者，即使僅在患者的咽部檢測(cè)出MP，也可為腦炎病原學(xué)診斷提供一條有力的證據(jù)［12］。此外，PCR法也可能出現(xiàn)假陽(yáng)性，則需采取強(qiáng)化質(zhì)量控制等措施加以避免［6］。

2.3.3 MP血清學(xué)檢測(cè) IgM補(bǔ)體結(jié)合抗體通常先于IgG抗體5 d產(chǎn)生，在病后約1周可以檢測(cè)到;IgM的峰滴度出現(xiàn)在病后10～30 d，通常在癥狀出現(xiàn)后3～6個(gè)月降至檢測(cè)不到水平;兒童在急性期傾向于較高IgM滴度，而成人則可能測(cè)不出IgM，但具有較高IgG水平，其差異可能是由于再感染免疫反應(yīng)不同所致［12］。對(duì)于尚未開(kāi)展分子學(xué)檢測(cè)MP的機(jī)構(gòu)，血清學(xué)檢測(cè)仍是診斷MP感染的主要方法。傳統(tǒng)的檢測(cè)方法是補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)。該方法是把經(jīng)甲醇-氯仿從MP中提取到粗糙的脂質(zhì)作為抗原用來(lái)檢測(cè)血清中MP的特異性IgM和IgG抗體。該提取物可與細(xì)菌、植物和人體組織的成分發(fā)生交叉反應(yīng);補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)的滴度在急性胰腺炎和細(xì)菌性腦膜炎也可發(fā)生明顯變化［6］。故補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)已漸被一些較新檢查方法（如酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定和被動(dòng)凝集法等）所取代。酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定和被動(dòng)凝集法等可檢測(cè)特異性IgM和（或）IgG抗體［14］。IgG需采用急性期和恢復(fù)期雙份血清檢測(cè)，其恢復(fù)期抗體滴度增加4倍以上被認(rèn)為是MP現(xiàn)癥感染;IgM的檢測(cè)為單次檢測(cè)，一次IgM抗體陽(yáng)性視為MP急性感染［15］，但有將最近的既往感染誤判為現(xiàn)癥感染的可能［1，16］。就MP腦炎診斷而言，資料顯示血清學(xué)檢查方法的特異性及敏感性均不高［6］，在很大程度上限制了它在診斷MP腦炎中的應(yīng)用。

2.3.4 腦脊液內(nèi)特異性IgM檢測(cè) IgM抗體為大分子物質(zhì)，血中的IgM不易透過(guò)血腦屏障［17］，但在MP感染后，患者的神經(jīng)鞘內(nèi)可以合成抗MP的IgM和IgG抗體，因此腦脊液MP抗體測(cè)定是對(duì)MP血清學(xué)試驗(yàn)或從CSF中檢測(cè)病原體方法的有益補(bǔ)充［9］。

2.4 腦電圖 80%的MP腦炎患者腦電圖異常;65%的患者出現(xiàn)彌散性或局灶性高電壓慢波，25%的患者出現(xiàn)癲癇樣活動(dòng);少見(jiàn)異常包括周期性偏側(cè)癇樣發(fā)放、額葉間歇節(jié)律性δ活動(dòng)、枕葉間歇節(jié)律性δ活動(dòng)［12］。

2.5 影像學(xué)檢查 神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)果可有明顯不同［3，12］:在MP腦炎的急性發(fā)作或前驅(qū)病后不久，腦部CT檢查通常無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。對(duì)于腦部微小病變，MRI較CT檢查更為敏感，但在疾病早期檢查仍可為正常;可顯示皮質(zhì)、葉（如大腦的額葉、頂葉等）或半球局灶性、彌散性水腫;海馬部位信號(hào)強(qiáng)度增加;斑片狀、不對(duì)稱(chēng)或彌漫性灰白質(zhì)信號(hào)改變是繼發(fā)于MP的急性播散性腦脊髓炎的典型特征表現(xiàn);在液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)和T2加權(quán)成像，MRI的典型表現(xiàn)是多灶性、非對(duì)稱(chēng)性高信號(hào)強(qiáng)度;偶見(jiàn)局部缺血和血管栓塞征象。

2.6 腦組織活檢病理學(xué)檢查 MP腦炎常見(jiàn)的病理改變包括［3，7，18］:血管周?chē)澳X實(shí)質(zhì)水腫和炎癥浸潤(rùn)（主要為淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和少許嗜酸粒細(xì)胞）、微出血、血管栓塞、灰白質(zhì)組織不同程度的缺失、脫髓鞘以及膠質(zhì)細(xì)胞增生等。病理學(xué)檢查可明確腦炎診斷，但并不一定能明確腦炎的病因［3］。

3 兒童MP腦炎的診斷

MP腦炎的臨床表現(xiàn)、腦脊液、腦電圖和神經(jīng)影像學(xué)改變并無(wú)特異性［10］;常規(guī)化驗(yàn)檢查如外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率和胸部X線檢查對(duì)確診MP腦炎并無(wú)幫助［12］。確診MP腦炎需基于腦部MP感染確鑿的證據(jù)，即借助培養(yǎng)或用分子檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)到MP，而培養(yǎng)或PCR法在MP腦炎患者的腦脊液中MP的檢出率均不高［1］，因此確診MP腦炎仍相當(dāng)棘手，這也可能是MP腦炎至今尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)的主要原因。

國(guó)內(nèi)MP腦炎診斷多采用熊學(xué)琴等［19］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn):①有神經(jīng)系統(tǒng)受損的表現(xiàn);②病毒性腦炎樣腦脊液改變;③腦電圖檢查示彌漫性或局灶性慢波改變;④血清或腦脊液中MP-IgM陽(yáng)性，或MP-DNA陽(yáng)性;⑤病程中可以有呼吸道MP感染癥狀，并可同時(shí)伴有其他器官損害;⑥除外病毒性腦炎等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。該標(biāo)準(zhǔn)中尚有許多值得商榷的地方:如①M(fèi)P也可引起急性腦膜炎、基底核病變等，同樣也可具備上述診斷指標(biāo);②未考慮到MP腦炎合并其他病原體感染可能（實(shí)際上，22%可能存在混合感染［20］）;③是滿足上述所有條款，還是具有某些條款就可診斷MP腦炎，在該診斷標(biāo)準(zhǔn)中并未作詳細(xì)說(shuō)明，所以在臨床應(yīng)用時(shí)很難把握住分寸。

國(guó)外比較推崇的是Bitnun等［21］提出MP腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)分為兩個(gè)部分，即腦炎診斷以及MP與腦炎相關(guān)程度的判斷。腦炎被定義為腦病（持續(xù)≥24 h意識(shí)障礙，包括昏睡、極度煩躁，或性格/行為明顯改變）附加下列兩項(xiàng)或以上:發(fā)熱（體溫≥38℃）、癲癇發(fā)作、局灶性神經(jīng)異常、腦脊液細(xì)胞數(shù)增多（白細(xì)胞 ＞5 μL）、與腦炎相符的腦電圖改變或影像學(xué)檢查異常結(jié)果。在滿足腦炎的診斷條款后，根據(jù)MP作為腦炎病因的證據(jù)力度進(jìn)行分類(lèi):①很可能MP腦炎即臨床診斷MP腦炎，是指從腦炎患者的腦脊液中經(jīng)PCR和（或）培養(yǎng)檢出MP，可伴或不伴MP感染確鑿的血清學(xué)證據(jù)［抗體血清轉(zhuǎn)換和（或）抗體滴度急性期與恢復(fù)期比較至少有4倍變化］;或從腦炎患者的咽分泌物標(biāo)本中經(jīng)PCR和（或）培養(yǎng)檢出MP，且伴MP感染的確鑿血清學(xué)證據(jù)。②可能MP腦炎即擬診MP腦炎，是指具有MP感染的血清學(xué)證據(jù)，但在腦炎患者的咽和腦脊液標(biāo)本中經(jīng)PCR和培養(yǎng)未檢測(cè)到MP，且無(wú)其他潛在的可靠的病原學(xué)證據(jù);或者是在腦炎患者的咽分泌物標(biāo)本中經(jīng)PCR（或）培養(yǎng)檢測(cè)到MP，但MP血清學(xué)檢測(cè)為陰性。③未確定MP腦炎，是指具有MP感染的血清學(xué)證據(jù)，但在咽和腦脊液標(biāo)本中經(jīng)PCR和培養(yǎng)未檢測(cè)到MP，且還具有至少一種其他病原感染的確鑿證據(jù);或具有MP急性感染有限的血清學(xué)證據(jù)（無(wú)血清轉(zhuǎn)換的 IgM抗體陽(yáng)性）。不難發(fā)現(xiàn)，Bitnun等［21］提出MP腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)有兩個(gè)顯著特點(diǎn):①將腦炎診斷指標(biāo)化，臨床應(yīng)用可操作性較強(qiáng);②對(duì)MP與腦炎的關(guān)聯(lián)程度進(jìn)行評(píng)估，可最大限度地避免誤診或漏診以及過(guò)度治療。

MP腦炎需與病毒性腦炎、細(xì)菌性腦膜炎、腦血管病、代謝性疾病、自身免疫性疾病等鑒別。值得強(qiáng)調(diào)的是，即使MP腦炎已確診，仍需進(jìn)行廣泛而深入的病因?qū)W檢查，以明確MP是否合并其他病原體感染。文獻(xiàn)報(bào)道，22%的MP腦炎患者存在混合感染［20］，若不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)合并感染，則將錯(cuò)過(guò)最佳治療機(jī)會(huì)。

4 兒童MP腦炎的治療

MP腦炎可分為早發(fā)型和晚發(fā)型。一般認(rèn)為早發(fā)型是由MP直接入侵腦組織所致，而晚發(fā)型則由免疫介導(dǎo)引起［1，7］，但兩型在發(fā)病機(jī)制上不能截然分開(kāi)，即使是免疫介導(dǎo)的也不能除外MP直接感染［12］，以致在選擇治療方案上至今未能取得一致意見(jiàn)［3］。

4.1 抗感染治療 盡管已有少數(shù)MP腦炎患者未用抗生素而治愈的報(bào)道，但大部分報(bào)道均給予抗生素治療［3］。特別是對(duì)于兒童期MP腦炎，傾向于對(duì)所有患兒均予以抗感染治療［11］，即使是免疫機(jī)制介導(dǎo)發(fā)病的（晚發(fā)型）患兒，給予抗MP治療也可清除呼吸道內(nèi)MP，從而減少額外MP成分供給，則可減輕宿主的免疫反應(yīng)，更為重要的是，14元及15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素本身就具有抑制宿主免疫反應(yīng)而起到免疫調(diào)節(jié)作用［1，16］。體內(nèi)外具有抗MP活性的抗生素有大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素）、四環(huán)素類(lèi)（四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素）、氯霉素、喹諾酮類(lèi)（環(huán)丙沙星、氧氟沙星、司氟沙星和格雷沙星）、酮內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥（泰利霉素）、鏈陽(yáng)霉素類(lèi)等。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的主要缺點(diǎn)是不能透過(guò)血腦屏障，但阿奇霉素例外，可在腦組織內(nèi)達(dá)到高濃度，是血清水平的數(shù)百倍;四環(huán)素、多西環(huán)素、喹諾酮類(lèi)等藥物易通過(guò)血腦屏障［1］?？股剡x擇應(yīng)基于預(yù)期抗生素敏感性、能否透過(guò)血腦屏障、病理生理機(jī)制以及患者年齡等。根據(jù)臨床表現(xiàn)和腦脊液培養(yǎng)或PCR檢查結(jié)果提示直接入侵，則選用容易通過(guò)血腦屏障的藥物。對(duì)于＜8歲兒童，禁用四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素［22］;對(duì)于＜18歲兒童，建議應(yīng)盡量避免使用喹諾酮類(lèi);至于是否選擇氯霉素，則要慎之又慎，只有在病情危重且無(wú)其他選擇余地的情況下方可考慮［1］。對(duì)于免疫介導(dǎo)發(fā)病的患兒，不一定需要選用通過(guò)血腦屏障的藥物，選用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)如紅霉素可能也是合適的［12］。對(duì)于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥的MP患兒，盡管年齡＜8歲，Koga等［22］認(rèn)為可考慮選用米諾環(huán)素抗感染治療。

4.2 免疫調(diào)節(jié)治療 對(duì)于MP腦炎患者，一旦確認(rèn)具有免疫介導(dǎo)機(jī)制發(fā)病的證據(jù)（如檢測(cè)到腦組織自身抗體［23-24］或MRI顯示脫髓鞘改變等），應(yīng)盡早給予免疫調(diào)節(jié)治療，則有改善癥狀和縮短病程可能［4］。常用的免疫調(diào)節(jié)劑為糖皮質(zhì)激素和靜脈用丙種球蛋白。糖皮質(zhì)激素和靜脈用丙種球蛋白，既可單獨(dú)應(yīng)用，也可聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)于嚴(yán)重MP腦炎病例，還可嘗試血漿去除法治療［21］。關(guān)于免疫調(diào)節(jié)治療的療效，多數(shù)報(bào)道證實(shí)有效［4，25-26］，但均為輔助治療，至于免疫調(diào)節(jié)劑的確切效果，有待采用大樣本、隨機(jī)對(duì)照等研究進(jìn)一步明確。

5 結(jié)語(yǔ)

MP腦炎是兒童期MP感染常見(jiàn)的肺外表現(xiàn)之一。與其他腦炎相比，MP腦炎的臨床表現(xiàn)、腦脊液、腦電圖和神經(jīng)影像學(xué)改變并無(wú)特異性。常用的三類(lèi)MP病原學(xué)診斷方法對(duì)確診MP腦炎均存在明顯不足:不論是培養(yǎng)還是PCR法在腦脊液中均很少能檢測(cè)到MP;而血清學(xué)方法對(duì)診斷MP腦炎的敏感性及特異性均不高。即使是個(gè)別病例行腦組織活檢病理學(xué)檢查，也不一定能查明病因。這些均可能是導(dǎo)致MP腦炎至今尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)的原因。有關(guān)MP腦炎治療，特別是抗感染治療，仍存較大爭(zhēng)議，但在兒科，傾向于對(duì)所有MP腦炎患兒均給予抗感染治療;對(duì)確有免疫介導(dǎo)發(fā)病機(jī)制證據(jù)的患兒，建議應(yīng)盡早給予免疫調(diào)節(jié)治療，則有改善癥狀和縮短病程可能。導(dǎo)致MP腦炎診療困難的癥結(jié)是MP腦炎的發(fā)病機(jī)制仍未完全被闡明，只有深入研究MP腦炎的發(fā)病機(jī)制且取得突破性進(jìn)展，MP腦炎的診療新方法才有可能不斷涌現(xiàn)。

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