葉黃素抗腫瘤作用的研究進展

劉會芳,趙元華,王淑靜，尉愛紅(綜述),何榮霞(審校)

(蘭州大學第二醫院婦產科，蘭州 730000)

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葉黃素抗腫瘤作用的研究進展

劉會芳△,趙元華△,王淑靜△，尉愛紅(綜述),何榮霞※(審校)

(蘭州大學第二醫院婦產科，蘭州 730000)

摘要：葉黃素廣泛存在于自然界中，是一種安全的天然色素，其可以通過抑制腫瘤細胞增殖、誘導分化及促進凋亡等方面發揮抗腫瘤作用。葉黃素為含有紫羅酮環的類胡蘿卜素，有多個共軛雙鍵，因此具有很強的清除自由基的能力，其在抗氧化、預防白內障、延緩動脈硬化以及抗腫瘤等多方面發揮生物學功能。該文就葉黃素在國內外抗腫瘤中的研究現狀予以綜述。

關鍵詞：葉黃素；抗腫瘤；抗氧化性；類胡蘿卜素

葉黃素是一種含氧類胡蘿卜素，是構成蔬菜、水果、花卉等植物色素的主要組分,其在甘藍、菠菜等深綠色葉菜及金盞花等花卉中含量較高；其分子式為C40H56O2,相對分子質量為568.88,沒有維生素A活性；研究表明，葉黃素游離羥基與脂肪酸酯化可增強對熱和紫外線的穩定性，因此商品化葉黃素產品多為葉黃素酯型；葉黃素酯進入人體后可被高效地水解并釋放出游離葉黃素,從而發揮生物學功效[1]。葉黃素獨特的化學結構及組成決定了其獨特的生物學功能，在抗氧化、預防白內障、延緩動脈硬化以及抗腫瘤等方面具有重要作用[2-3]。有學者發現，葉黃素對乳腺癌、胃癌、食管癌、口腔上皮癌等多種腫瘤具有明顯抑制作用[4-7]。現就葉黃素在抗腫瘤方面的研究進展予以綜述。

1抑制腫瘤細胞增殖及誘導分化

孫震等[7]研究證實，葉黃素和玉米黃素具有抑制口腔上皮細胞癌增殖的作用，可促進口腔癌KB細胞DNA損傷、降解，阻斷口腔癌細胞由G1期向S期轉變，明顯抑制人口腔癌細胞株KB中Bcl-2基因的蛋白表達。王若仲等[8]采用噻唑蘭比色法、活性氧熒光定量法和高壓液相色譜法研究證實，葉黃素對人肝癌細胞HepG2具有明顯抑制作用，其機制與降低活性氧類水平和腺苷三磷酸水平有關。細胞周期蛋白(cyclin) D1和cyclin E是調節細胞周期的主要蛋白之一，cyclin D1在調節細胞由G0期進入G1期的過程中起重要作用[9]。cyclin E 與CDK2結合，CDK2激活后使pRb蛋白磷酸化，這對于DNA復制的啟動十分重要；研究發現，葉黃素能通過抑制cyclin D1及cyclin E1抑制食管癌EC-9706細胞增殖[10-11]。冀波[5]提示，核因子κB是wnt、notch、hedgehog等受調蛋白水解酶依賴的一條受體信號轉導通路，在調節炎癥反應、腫瘤形成、細胞凋亡及自身免疫性疾病方面發揮重要作用，而IκB-α是核因子κB抑制蛋白之一；葉黃素可以通過上調IκB-α表達，下調核因子κB蛋白表達進而抑制胃癌SGC-7901細胞的增殖。增殖細胞核抗原與細胞周期中DNA復制有關，增殖細胞核抗原表達程度直接反應細胞周期中DNA的復制程度，因此可作為評價細胞增殖狀態的重要指標[12]。Cheng等[13]研究表明，類胡蘿卜素可以通過抑制增殖細胞核抗原和cyclin D1的表達來抑制口腔癌KB細胞的增殖。以上證據說明，葉黃素可以通過不同途徑抑制腫瘤細胞的增殖。

2誘導腫瘤細胞凋亡

細胞凋亡是為維護內環境穩定，由基因控制的細胞自主的、有序的死亡，涉及Bcl-2家族、胱天蛋白酶(caspase)家族、癌基因c-myc、抑癌基因p53等的激活、表達及調控作用[14]。Bcl-2和Bax同屬于Bal-2家族，前者為抗凋亡蛋白，后者為促凋亡蛋白[15]。王若仲等[8]研究顯示，葉黃素通過上調凋亡基因Bax和p53信使RNA的表達，從而抑制人肝癌細胞HepG2的生長。冀波[5]采用Western blot檢測細胞內Bcl-x1蛋白的表達，同樣證實，經過葉黃素干預處理胃癌SGC-7901細胞24 h 后，抗凋亡蛋白Bcl-x1的表達顯著下降，且呈劑量依賴性。胡嬋麗[10]和裴迎新等[11]通過研究葉黃素對食管癌EC-9706 細胞凋亡的影響及機制，提示葉黃素可通過下調Bcl-2蛋白和上調Bax蛋白，誘導人食管癌細胞株EC-9706凋亡。以上說明葉黃素能通過調節Blc-2家族蛋白表達誘導腫瘤細胞凋亡。caspase家族是介導凋亡信號轉導通路的關鍵效應分子，其中caspase-3是目前已知與凋亡關系最密切的成員之一[16]。脂肪酸合成酶屬于神經生長因子/腫瘤壞死因子受體超家族成員，是一種促進凋亡的相關基因[17]。付蕾等[18]研究葉黃素對SGC-7901細胞凋亡誘導作用，采用流式細胞儀檢測細胞凋亡及caspase-3活性；結果顯示，葉黃素呈劑量依賴性上調caspase-3活性，進而誘導胃癌SGC-7901細胞的凋亡。劉蕾和付蕾[19]研究提示，葉黃素作用于乳腺癌MCF-7細胞時，經過160 mg/L的葉黃素處理6 h后caspase-3活性增加，24 h達到峰值，然后開始下降，但48 h后仍高于正常。隨后，李莉等[6]研究也發現，葉黃素作用于食管癌EC-7901細胞脂肪酸合酶蛋白表達顯著增加，且呈時間、劑量依賴性；增殖細胞核抗原蛋白和cyclin D1蛋白表達顯著減少，提示上調caspase-3蛋白及脂肪酸合酶蛋白的表達及下調增殖細胞核抗原蛋白和cyclin D1蛋白表達，可能是葉黃素促進腫瘤細胞凋亡的機制。上述研究提示，葉黃素可以促進腫瘤細胞的凋亡。

3葉黃素在抗腫瘤中的應用

葉黃素分子含有一條40個碳原子長鏈，其中包括共軛雙鍵，以及2個羥基，因此葉黃素有鮮明的顏色并具有清除自由基能力[20]。

葉黃素獨特的化學結構不僅決定其顏色，也決定其獨特的理化性質。長期的慢性炎癥被認為是很多癌癥的危險因素(如胃癌、宮頸癌、肝細胞癌等)[21]。雖然相關的機制并不明確，但眾所周知，慢性炎癥可誘導氧化劑產生相關的酶和后繼氧自由基和氮自由基[22]。內源性的抗氧化酶(如錳超氧化物歧化酶和抗氧化物質類胡蘿卜素及維生素E)被公認在細胞氧化應激中能發揮防御作用[23]。葉黃素為含有紫羅酮環的類胡蘿卜素，具有更強的清除自由基的能力；研究表明，葉黃素及其氧化產物均能表現出清除自由基的活力，且呈劑量依賴性；而氧化葉黃素可能有更高的活性，因為通過2,2′-偶氮(2-甲基丙基咪)二鹽酸鹽氧化產生的過氧自由基離子可以和葉黃素的共軛多烯鏈反應，推測可能因此而表現出對Hela細胞更高的抗氧化和細胞毒作用[24]。流行病學已調查出飲食和營養狀況對宮頸癌變的影響，但抗氧化微量元素對宮頸瘤變保護作用的證據還不充分；Cho等[25]通過多中心、病例對照研究血清中抗氧化物質與宮頸瘤變的關系；結果顯示，抗氧化微量元素能起到預防宮頸癌的作用，其通過修改錳超氧化物歧化酶的基因型來降低疾病的風險[26]。通過大量食物調查問卷及薈萃分析提示，攝食含葉黃素的食物能降低Barrett食管及食管癌的發生風險[27-28]；其能通過升高抗氧化酶(如過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶及谷胱甘肽)的水平保護酒精所導致的胃潰瘍[29]，降低胃癌的風險[30]。Sun和Yao[31]研究葉黃素及玉米黃素二乙酰化后對抗腫瘤增殖活性的影響；結果顯示，二乙酰化后的葉黃素和玉米黃素組對口腔癌細胞的抑制率較葉黃素和玉米黃素組低，而且未見明顯對細胞增殖的抑制作用，提示葉黃素及玉米黃素的羥基在抗腫瘤中發揮了極大作用。在葉黃素與乳腺癌的研究中提示，葉黃素能降低乳腺癌的風險，尤其是吸煙和乳腺密度較高的女性[4,32-33]。由于缺少膳食類胡蘿卜素與雌孕激素受體狀態的乳腺癌風險的研究，Zhang等[34]對此進行了前瞻性的隊列研究，結果提示，膳食類胡蘿卜素與孕激素受體表達陽性或陰性的乳腺癌無明顯相關性；與雌激素受體表達陰性的乳腺癌呈明顯負相關，而與雌激素受體表達陽性的乳腺癌并無此關聯[35]。另有研究報道，攝入抗氧化的維生素在乳腺癌的發病風險以及雌激素受體中的表達差異無統計學意義[36]。基于分析結果的不一致性，Aune等[37]對血液中類胡蘿卜素濃度與乳腺癌的發病風險進行了前瞻性的系統回顧及薈萃分析，結果提示，血液中總類胡蘿卜素能降低乳腺癌發病風險。血漿中高濃度的類胡蘿卜素還能降低膀胱尿路上皮癌的風險，尤其是侵襲性的膀胱尿路上皮癌；研究證實，葉黃素也能降低非侵襲性膀胱尿路上皮癌的風險[38]。目前的研究表明葉黃素能對抗多種腫瘤細胞，但還需要更深入進行研究,從而獲取更多實驗數據和結果的支持。

4小結

葉黃素因其獨特的結構而具有特殊的功能，如抗癌、保護視力、預防動脈粥樣硬化等。作為一種天然色素，在綠色革命呼聲越來越高的今天勢必會有良好的發展前景。最近有研究報道，葉黃素在不同水平表現出抗氧化—促氧化的雙重作用，且其抗氧化性和光吸收能力對人體的重要性因年齡而異[39]。因此，還需要更多有說服力的研究證據支持葉黃素臨床應用劑量和推薦攝入量的制定，也還需進行大量實驗研究和流行病學調查以證實其功效。

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Research Progress in the Anti-Tumor of LuteinLIUHui-fang,ZHAOYuan-hua,WANGShu-jing,WEIAi-hong,HERong-xia. (DepartmentofGynecologyandObstetrics,theSecondHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730000，China)

Abstract：Lutein is widely found in nature,a safe and natural pigments,which can play an important anti-tumor role by inhibiting tumor cell proliferation,inducing differentiation and promotingapoptosis.Lutein is a carotenoid contained ionone ring,with multiple conjugated double bonds,so it has a strong ability of free radical scavenging,which can also play many biological functions in antioxidant,preventing cataracts,delaying atherosclerosis and anti-tumor process.Here is to make a review of the research status in lutein′s anti-tumor function in the domestic and overseas field.

Key words：Lutein; Anti-tumor; Antioxidant; Carotenoids

收稿日期：2014-07-01修回日期：2014-09-20編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.044

中圖分類號:R73-3

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)09-1654-03