腸道病毒71型致神經源性肺水腫機制研究進展

鐘　濤(綜述)，鄭偉華，李　雄(審校)

(桂林醫學院附屬醫院兒科，廣西 桂林 541001)

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腸道病毒71型致神經源性肺水腫機制研究進展

鐘濤△(綜述)，鄭偉華，李雄※(審校)

(桂林醫學院附屬醫院兒科，廣西 桂林 541001)

摘要：腸道病毒71型(EV71)是有高度嗜神經性的正鏈RNA病毒，屬于小RNA病毒科腸道病毒屬，近幾十年來，EV71在中國大陸、中國臺灣、馬來西亞等亞太地區流行。EV71主要引起青少年手足口病和皰疹性咽峽炎，也可引起腦干腦炎等嚴重并發癥，其中神經源性肺水腫(NPE)是最嚴重的并發癥及主要死亡原因之一。EV71感染引起NPE的確切發病機制仍不清楚。該文從兒茶酚胺分泌異常、細胞因子異常、免疫紊亂、呼吸肌麻痹、年齡及基因等方面對EV71感染并發NPE的機制進行闡述。

關鍵詞：神經源性肺水腫；腸道病毒71型；手足口病

腸道病毒71型(enterovirus 71, EV71)主要引起手足口病(hand-foot-mouth disease，HFMD)及皰疹性咽峽炎，屬于小RNA病毒科腸道病毒屬[1]。HFMD的主要臨床表現為手、足、口腔等部位的皰疹,少數重癥患兒可出現無菌性腦膜炎、急性肺水腫等嚴重并發癥，其中神經源性肺水腫(neurogenic pulmonary edema，NPE)是HFMD最嚴重的并發癥及主要死亡原因之一。NPE是指無呼吸、循環系統疾病情況下，由中樞神經系統損傷導致的急性肺水腫。NPE的臨床特征為進行性低氧血癥和急性呼吸困難[2]。EV71所致急性肺水腫確切發病機制尚不清楚，現將其發病機制的研究進展綜述如下。

1EV71的流行病學

HFMD是一種全球性的傳染病，自1969年首次從美國加利福尼亞患有中樞神經系統疾病的嬰兒糞便中分離到EV71以來，全世界有三次大的流行：①1975年保加利亞大流行，44例死亡[3]；②1997年馬來西亞EV71流行，40例患兒死亡[4]；③1998年我國臺灣地區EV71大暴發，造成78例患兒死亡，死亡患兒中有83%是由中樞神經系統感染導致的肺水腫和(或)出血造成的[5]。2007年以來，HFMD在我國廣西、安徽等地區廣泛流行，重癥病例主要死因為腦干腦炎并發肺水腫、肺出血等[6]。

2EV71與NPE

自從1995年在美國康涅狄格州發現1例3歲女童死于EV71感染并發的NPE以來，世界各地均有HFMD并發NPE的相關報道[7]。目前普遍認為EV71感染所致肺水腫為神經源性，依據主要有以下兩點[8]。①在對EV71感染死亡者的尸體病理檢查中發現病毒感染以及炎癥主要損傷延髓和腦干；②死亡患兒的心、肺只有輕微病理改變，病毒學檢查未見病毒。

3發病機制

3.1兒茶酚胺大量釋放與NPE研究發現，在EV71感染并發肺水腫的患兒的血清中可測出明顯高于正常水平的兒茶酚胺類物質[9]。造成兒茶酚胺大量釋放的原因與EV71直接侵犯腦干下部的血管舒縮中樞和呼吸中樞，累及腦干網狀結構、脊髓灰質和延髓孤束核[10]有關。兒茶酚胺引起肺水腫的機制可能為：①使小動脈收縮，大量血液進入肺循環，肺靜脈壓增高，同時血流沖擊造成血管內皮損傷，液體甚至紅細胞漏出，形成肺水腫、肺出血[11]。②兒茶酚胺作用于心臟使心肌收縮力增強，導致體循環血量增加；同時大量兒茶酚胺產生心肌損害，最終形成左側心力衰竭，加重肺水腫[12]。③兒茶酚胺可激活一氧化氮合酶, 一氧化氮可增加氧自由基，使肺的毛細血管通透性增加，進一步加重肺水腫[13]。

3.2細胞因子兒茶酚胺的大量釋放從內分泌的角度闡述了EV71感染并發肺水腫的機制，但臨床上有部分肺水腫患兒并沒有伴發腦干腦炎，說明EV71感染并發肺水腫是多因素綜合作用的結果。陳真真等[14]在動物實驗中發現EV71感染的老鼠血清中白細胞介素(interleukin,IL)6及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)水平明顯升高。同時在EV71患兒的細胞因子檢測中發現，IL-1β、IL-6和(或)TNF-α在HFMD并發神經性肺水腫患兒的血清中表達水平增高[15]。研究顯示，外源性添加細胞因子IL-6、IL-13和干擾素γ(interferon γ，IFN-γ)可誘導模型小鼠產生中等程度的肺水腫[16]，這一結果說明在肺水腫的發病過程中細胞因子起了重要作用。也有學者認為，IL-1、IL-6、IL-10、IL-13、TNF-α及IFN-γ等細胞因子的亢進是由病毒感染后觸發“瀑布”反應而引起全身炎癥反應，進而形成肺水腫[17]。這些均表明細胞因子在EV71肺水腫的發病機制中起重要作用。

3.3免疫調節失常在對伴發肺水腫的EV71感染患兒血液檢查中，發現外周血中CD4+T細胞、CD8+T細胞和自然殺傷細胞明顯減少[18]。造成這一結果的原因可能為病毒感染激活Fas/FasL凋亡途徑，誘導CD4+T細胞及CD8+T細胞等免疫細胞凋亡[19]。大量的免疫細胞凋亡后，使機體對體內病毒的清除能力下降，病情加重。由此可見，細胞免疫的異常是引起重癥HFMD的主要機制之一。

3.4呼吸肌麻痹與NPE研究發現EV71可侵犯腦干呼吸中樞，造成神經性呼吸肌麻痹[10]，同時國家衛生和計劃生育委員會(原衛生部)2011年專家共識[20]中著重強調，神經系統受累患兒應盡早使用呼吸機，以減少肺部滲出、阻止肺水腫及肺出血發展、改善通氣和提高血氧飽和度。因此，呼吸麻痹也是引起EV71并發NPE的發病機制之一。呼吸肌麻痹后，肺組織失去神經的調節，其代償功能也喪失，因此在心功能正常的情況下可導致肺淤血及肺水腫。

3.5年齡及基因臨床統計表明，重癥HFMD的發病年齡大都在3歲以下[21]，這可能與兒童免疫力低下有關。 Li等[22]分析發現，EV71感染并發肺水腫患兒發病的平均年齡為(11.9±14.7)個月，比普通HFMD的平均年齡(35.8±26.4)個月明顯要小。同時研究發現，EV71感染并發肺水腫發病率最高的年齡段為6~12個月，這可能與其母源性免疫保護耗竭有關[23]。

流行病學分析顯示，重癥HFMD主要集中在中國臺灣、新加坡以及中國大陸等亞太地區，可能基因在重癥HFMD的發展過程中起重要作用。人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)在免疫反應中起關鍵作用，在亞太人群中特殊的HLA表達可使機體產生不恰當的免疫反應。Chang等[24]通過檢測HFMD患兒和正常兒童的基因發現,HLA-A33基因與病毒的易患性顯著相關，而HLA-A2基因與肺水腫及心肺功能衰竭有明顯相關。因此，HLA是亞太地區EV71伴發肺水腫的發病機制之一。

4小結

總之，EV71伴發肺水腫的確切機制仍然不是很明確，其可能是內分泌紊亂、免疫調節異常、年齡及基因等共同作用的結果。目前認為，腦干、延髓損傷引起的兒茶酚胺“瀑布流”可能為NPE的始動和中心機制，細胞因子的大量釋放及免疫調節的異常可能為NPE發展過程中的重要因素，年齡及基因為相對易患因素。為了進一步研究EV71感染引起肺水腫的發病機制，應在現有動物模型的基礎上盡快制作出與人體肺水腫特征相一致的動物模型。同時加快在阻斷兒茶酚胺釋放、注入外源性細胞因子、阻斷相關凋亡信號通路方面的研究，以便能及時對患兒進行救治。在相關研究結果未應用于臨床前，應根據HFMD的不同階段、心肺功能的情況、中樞神經系統癥狀，對患兒進行及時有效的救治。

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Research Progress in the Pathogenesis of Enterovirus 71 Induced Neurogenic Pulmonary Edema

ZHONGTao,ZHENGWei-hua,LIXiong.

(DepartmentofPediatrics，AffiliatedHospitalofGuilinMedicalUniversity，Guilin541001，China)

Abstract:Enterovirus 71(EV71),a-highly-neurotropic,positive- sense single-stranded RNA virus, belongs to the Enterovirus genus of Picornaviridae family.In recent decades,EV71 spreads mainly in mainland China,Taiwan,Malaysia and other Asia-pacific regions.EV71 infections mainly cause hand, foot, and mouth disease and herpangina in young children，though it may also cause brain stem encephalitis,and circulation problems,among which neurogenic pulmonary edema(NPE) is one of the most serious complications and main causes of death.How EV71 infection causes NPE and its exact pathogenesis is still unclear.Here is make an elaboration focusing on the pathogenesis of EV71 infection combined with NPE from the aspects of abnormal secretion of catecholamine, cytokine abnormalities, immune disorder,respiratory myoparalysis, age, and gene etc.

Key words:Neurogenic pulmonary edema；Enterovirus 71; Hand-foot-mouth disease

收稿日期：2014-06-13修回日期：2014-09-04編輯：樓立理

基金項目：廣西醫療衛生重點科研課題(重2012008)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.010

中圖分類號：R729

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1178-03