變應性鼻炎的免疫機制影響因素研究

胡玲俐(綜述)，應民政(審校)

(南華大學附屬岳陽市二人民醫院耳鼻咽喉科，湖南 岳陽 414000)

?

變應性鼻炎的免疫機制影響因素研究

胡玲俐△(綜述)，應民政※(審校)

(南華大學附屬岳陽市二人民醫院耳鼻咽喉科，湖南 岳陽 414000)

摘要：變應性鼻炎(AR)是耳鼻咽喉頭頸外科常見的一種免疫性疾病，其發病率呈逐年上升趨勢，嚴重影響人們生活、工作及學習質量。AR的發病機制極其復雜，目前人們在基因、環境、免疫等各方面作了大量研究，其中免疫學因素是如何在變應性疾病發生、發展中發揮作用尤其重視，雖然免疫機制極其復雜，但概括為感應、反應及效應3個階段。

關鍵詞：變應性；鼻炎；特異性；免疫；細胞因子

變應性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是目前全球普遍存在的一種上呼吸道變應性疾病，是特應性個體再次接觸致敏原后產生的由IgE介導且有多種免疫細胞及相關細胞因子參與的Ⅰ型變態反應，主要表現為鼻部黏膜的慢性炎癥反應，多以鼻癢、流清水樣涕、發作性噴嚏為臨床表現。因全球工業化的發展，AR的發病率正逐年增加，歐美國民中，將近15%~20%患有AR，政府平均每年對其的投資經費高達50億美元[1]；在我國，張羅等[2]通過在3個直轄市和8個省會城市中進行的電話號碼抽樣調查研究，共訪問了38 203例，AR的患病率為11.1%。因AR發病機制的復雜性與不確定性，目前對于本病的臨床治療效果仍不理想，現從特異性體質、變應原、免疫細胞、細胞因子這幾個方面來探討AR的免疫機制。

1特異性體質

研究表明，AR的發生與特異性體質有密切關系。特異性體質又稱過敏性體質，主要指個體對特定環境或某些刺激物的易患性，往往因個人體質異常，對特定刺激物表現出異常敏感的反應，引起高Th2應答反應，其血清中IgE水平高，引起一系列的過敏反應，如皮膚和黏膜的變應性或滲出性病變[3]。特異性體質的人群大多有遺傳因素，表現為多基因遺傳，目前對于AR患者的相關基因研究中，包括Foxp3基因[4]、RNA干擾沉默基因CCR3[5]、ADAM33基因[6]等。但是，并不是所有特異性體質的人患有AR，它受遺傳因素及環境因素雙重作用影響，而環境因素在變應性疾病發生、發展中的作用越來越突出，其引起變應性疾病發病率快速增長的觀點被更多的學者認可。

2變應原

在變應性疾病發生的免疫機制過程中，變應原是不可或缺的影響因素之一。而目前已知的AR的變應原種類繁多，主要分為吸入性及食用性兩大類。歐洲變態反應協會對14個國家的17個中心城市中3034例患者使用18種主要過敏原組成的過敏原組合來進行過敏原的篩查，結果表明，95%的過敏性疾病患者只是對8種主要過敏原，即屋塵螨、牧草花粉、貓皮屑、鏈格孢霉、樺樹花粉、蒿草、蟑螂、橄欖樹花粉中的一種或多種產生過敏[7]。在中國，同樣有AR患者主要過敏原的研究，其中粉塵螨陽性率正逐年增長，從2009年的45.1%增長至2012年的66.3%，屋塵螨陽性率從2009年的42.0%增長至2012年的58.6%[8]。這些主要變應原有多種途徑使患者致病，Kheradmand等[9]和Trompette等[10]曾對常見變應原的共性進行比較分析，發現這些抗原可以通過改變上皮屏障功能及活化上皮細胞，或改變固有免疫細胞及獲得性免疫細胞的功能，使過敏體質患者產生免疫反應。

3免疫細胞

AR疾病的發生是一種Ⅰ型超敏反應，概括起來需經過致敏、發敏、效應3個階段。而在此病理過程中涉及多種免疫細胞。

3.1抗原呈遞細胞抗原呈遞細胞即指能攝取、加工處理抗原，并將處理過的抗原呈遞給淋巴細胞，激活CD4+T細胞，誘導免疫應答，主要有巨噬細胞、樹突狀細胞、內皮細胞。未經過加工的變應原不能直接被淋巴細胞識別，進而使機體產生一系列免疫反應，而抗原呈遞細胞對外來物質的攝取、加工處理功能，能暴露變應原的活性部位，并與人類主要組織相容性復合體分子形成復合物，被體內T、B淋巴細胞特異性識別，通過一系列的免疫反應改變，使機體致敏。其中抗原呈遞能力最強的是樹突狀細胞，它不僅在致敏階段呈遞抗原，且對AR發病過程中Th1/Th2失衡有重要影響。樹突狀細胞在不同細胞因子作用下能誘導初始T細胞(Th0)向Th1、Th2分化，Th1與Th2細胞間有一定的相互抑制作用，而AR的發生最主要的免疫機制即Th1/Th2的失衡[11-12]。

3.2淋巴細胞淋巴細胞主要分為T、B細胞兩類。B細胞主要參與人體的體液免疫，當AR患者接觸變應原后，B細胞能迅速增殖分化為漿細胞，產生大量IgE。不僅如此，B細胞還能調節剛接觸變應原后的CD4-T細胞的初始增殖[13]。而T細胞是AR的免疫應答中不可或缺的重要因素。研究表明在AR的發病機制中占主導地位的是Th1/Th2失衡機制，正常狀態下，Th1和Th2細胞通過各自分泌的細胞因子相互抑制、相互調節，能共同調節機體的免疫應答過程，保持機體的動態平衡，維持機體的正常功能[14]。但在特異性體質人群中，當機體受到某些抗原刺激，Th1數量下降，Th2明顯升高，Th2細胞所分泌的細胞因子過度表達，Th1/Th2平衡失調，產生異常的免疫應答，導致過敏性疾病的發生[15]。肖文才等[16]對經特異性免疫治療的AR患者的血清Th1/Th2細胞比例研究中，表明調節Th1/Th2平衡能有效治療過敏性疾病。AR的發病機制非常復雜，越來越多的調查研究表明，不僅是Th1/Th2失衡，同時涉及到調節性T(regulatory T，Treg)細胞及Th17細胞的調節作用。Treg細胞是一種抑制性T細胞，其中CD4+CD25+Treg是近年來AR發病機制的研究熱點，它能抑制Th2細胞的分化，同時加強Th1細胞的活性，從而調節Th1/Th2的失衡[17-18]。Th17是近年來發現的一種新的CD4+T細胞亞群，在介導炎癥反應及自身免疫性疾病中發揮重要作用。Th17細胞能表達特異性轉錄因子RORC，分泌促炎性細胞因子，刺激多種細胞的分化和成熟，繼而分泌大量細胞因子、趨化因子，使機體產生炎性損害。Treg細胞與Th17細胞是作用相反的細胞，文獻報道，在過敏性疾病的發生過程中，也存在Treg與Th17的失衡[19-20]。

3.3肥大細胞肥大細胞是一種來源于造血干細胞的異質性細胞，主要存在于呼吸道和腸黏膜，而人體鼻內主要存在的為黏膜型。在AR過敏反應的致敏及反應階段，肥大細胞表面的Fc端與IgE特異性結合而致敏，在效應階段，抗原-抗體反應則使致敏肥大細胞活化脫顆粒，釋放多種炎性介質，最終引起流涕、鼻癢、噴嚏等過敏反應。因此，肥大細胞脫顆粒在AR的病理生理反應過程及鼻黏膜的病理改變中起關鍵作用[21]。不僅如此，肥大細胞還有自我級聯反應，即通過IgE-Fc RI 通道自身激活，正反饋調節放大炎癥效應[22]。

4細胞因子

細胞因子是由免疫細胞和某些非免疫細胞經刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學活性的小分子蛋白質，它具有調節固有免疫和適應性免疫的功能。AR主要由Th1/Th2及Treg/Th17免疫反應失衡引發，以Th2免疫反應占優勢的變應性炎癥。

4.1Th1炎性因子Th1細胞主要分泌γ干擾素、白細胞介素(inerleukin，IL)，γ干擾素是其特征性因子，它能促進Th細胞向Th1細胞分化，同時抑制Th2細胞的分化增殖[23]。IL-2的主要生物學活性是促進T細胞的增殖，并且能直接作用于B細胞抑制IgE的生成，林志斌等[24]通過對比檢測86例AR患者和43例健康人中的細胞因子水平，發現AR患者血清IL-2及γ干擾素水平均低于對照組，說明Th1細胞相關細胞因子能有效地抑制AR免疫反應。

4.2Th2細胞因子Th2分泌的細胞因子較多，比如IL-4、IL-5、IL-9、IL-13、粒細胞集落刺激因子等。其中IL-4是其特征因子，能促進炎性細胞的浸潤及IgE的合成，使大量IgE與肥大細胞表達的IgE受體結合，致肥大細胞脫顆粒，進而激活免疫效應。IL-5與IL-9能誘導促進嗜酸粒細胞的增殖分化，調節嗜酸粒細胞功能，協同刺激產生IgE，加強Th2細胞反應，并抑制Th2細胞的凋亡。IL-13亦能誘導IgE的生成，促進血管細胞黏附分子1的表達，與IL-4有相似的作用和信號轉導通路[24-25]。

4.3IL-10及IL-17IL-10主要由1型調節性T細胞分泌，是一種免疫抑制因子，它能下調主要組織相容性復合體Ⅱ類分子的表達，從而降低抗原呈遞作用，降低T細胞的活性，抑制炎性細胞因子的合成釋放，文獻報道，經過免疫治療的AR患者外周血中的IL-10較未經免疫治療的患者外周血中的數量有所增加[26]。不同于IL-10，IL-17則是一種促炎性細胞因子，它主要由Th17細胞分泌，能刺激多種免疫細胞產生IL-6、粒細胞集落刺激因子等大量炎性因子，產生協同炎癥反應，導致組織或器官炎性損傷。有學者通過免疫組織化學實驗及熒光定量聚合酶鏈反應，測得AR患者鼻黏膜中IL-17水平及其所表達的信使RNA水平較正常人要高[27]。

5結語

AR是由遺傳因素與環境因素共同作用，多種細胞因子、炎性介質參與發病過程的一種多因素、多環節相互作用的疾病，其本質是一種免疫學疾病，影響因素眾多，免疫機制極其復雜。對于變應性疾病的發生、發展研究，不僅是免疫功能方面，在遺傳學改變、病理學改變、環境改變等方面，都有待進一步深究探討，以期為AR的預防與治療提供更多、更有效的理論及臨床依據，提高人們的生活質量，提高人們的工作及學習效率。

參考文獻

[1]Reed SD,Lee TA,McCrory DC.The economic burden of allergic rhinitis:a critical evaluation of the literature[J].Pharmacoeconomics,2004,22(6):345-361.

[2]Zhang L,Hart D,Huan GD,etal.Prevalence of self-reported allergic rhinitis in eleven major cities in China[J].Int Arch Allergy Immunol，2009，149(1)：47-57.

[3]Gold MS，Kemp AS．Atopic disease in childhood[J]．Med J Aust，2005，182(6)：298-304.

[4]Coria Ramirez é,Vargas-Camao ME,Guido-Bayardo RL,etal.Levels of CD4+and FoXP3+lymphocytes in patients with allergic rhinitis[J].Rev Alerg Mex,2013,60(1):5-10.

[5]Fortin M,Wagner JG,Brault J,etal.Spatial and temporal expression of CCR3 and the common beta chain of the IL-3,IL-5 and GMS receptor in the nasal epithelium and lymphoid tissues in a rat model of allergic rhinitis[J].Cytokine,2010,52(3):194-202.

[6]Zhlif M,Mahafza T,Obeidat NM,etal.Frequency of genetic polymorphisms of ADAM33 and their association with allergic rhinitis among Jordanians[J].Gene,2013,531(2):462-466.

[7]Wohrl S,Randon K,Ring J,etal.GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network),the perspective of the German speaking centers[J].Wien Klin Wochenschr,2009,121(17-18):589-597.

[8]彭曉林，張金梅，王麗生,等.變應性鼻炎患者3292例變應原譜變化分析[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2013,48(6):504-506.

[9]Kheradmand F,Kiss A,Xu J,etal.A protease-activated pathway underlying Th cell type 2 activation and allergic lung disease[J].J Immunol,2002,169(10):5904-5911.

[10]Trompette A,Divanovic S,Visintin A,etal.Pollen proteolytic nzymes degrade tight junctions[J].Respirology,2007,12(6):834-842.

[11]吳文瓔，張雁云，黃瑞，等.樹突狀細胞在變應性鼻炎發病中的作用[J].江蘇醫藥,2013,39(9):1048-1050.

[12]Lombardi V,Akbari O.Dendritic cell modulation as a new interventional approach for the treatment of asthma[J].Drug News Perspect,2009,22(8):445-451.

[13]Liu Q,Liu Z,Rzo CT,etal.The role of B cells in the development of CD4 effector T cells during a polarized th2 immune response[J].J Immunol,2007,179(6):3821-3830.

[14]施俊，呂靜榮，吳皓.未合并變應性鼻炎及哮喘的OSAHS兒童血清Th1/Th2細胞因子檢測及臨床意義[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2012,26(23):1073-1076.

[15]Hoffjan S,Nicolae D,Ostrovnaya I,etal.Gene-environment interaction effects on the development of immune responses in the 1st year of life[J].Am J Hum Genet,2005,76(4):696-704.

[16]肖文才,李漢琳,李慧,等.特異性脫敏治療對變應性鼻炎血中Th1/Th2細胞比例調節的影響[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2010,24(20):924-927.

[17]Mo JH，Chung YJ，Kim JH.T cell transcriptional factors in allergic rhinitis and its association with clinical features[J].Asia Pac Allergy，2013,3(3):186-193.

[18]王淑慧,王桂琴.變應性鼻炎患者外周血CD4+CD25+Treg及Foxp3的檢測及意義[J].中國現代藥物應用,2012,6(6):27-28.

[19]Huang X,Chen Y,Zhang F,etal.Peripheral Th17/Treg cell-mediated immunity imbalance in allergic rhinitis patients[J].Braz J Otorhinolaryngol,2014,80(2):152-155.

[20]張成,洪蘇玲,胡國華.變應性鼻炎患者Treg/Th17細胞相關轉錄因子及細胞因子的失衡表達[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2012,26(5):209-211.

[21]Furuno T,Hirashima N,Onizawa S,etal.Nuckear shuttling of mitogen-activated protein(MAp) kinase extracellular signal-regu-lated kinase(ERK) was dynamically controlled by MAp/ERK kinase after antigen stimulation in RBL-2H3 cells[J].J Immunol,2001,166(7):4416-4421.

[22]Jeong KT,Kim SG,Lee J,etal.Anti-allergic effect of a Korean traditional medicine,Biyeom-Tang on mast cells and allergic rhinitis[J].BMC Complement Altern Med,2014,14:54.

[23]Groger M,Klemens C,Wendt S,etal.Mediators and cytokines in persistent allergic rhinitis and nonallergic rhinitis with eosinophilis syndrome[J].Int Arch Allergy Immunol,2012,159(2):171-178.

[24]林志斌,李添應,陳冬.白介素細胞因子在變應性鼻炎的作用機理[J].當代醫學,2010,16(24):15-16.

[25]Scadding G.Cytokine profiles in allergic rhinitis[J].Curr Allergy Asthma Rep,2014,14(5):435.

[26]Lou W,Wang C,Wang Y,etal.Responses of CD4+CD25+Foxp3+and IL-10-secreting type Ⅰ T regulatory cells to clusterspecific immunotherapy for alllergic rhinitis in children[J].Pediatr Allergy Immunol,2012,23(2):140-149.

[27]Liu Y,Yu HJ,Wang N,etal.Clara cell 10-kDa protein inhibits Th17 responses through modulating dendritic cells in the setting of allergic rhinitis[J].J Allergy Clin Immunol,2013,131(2):387-394.

Study on the Influence Factors of the Immune Mechanism of Allergic Rhinitis

HULing-li,YINGMin-zheng.

(DepartmentofOtolaryngology,UniversityofSouthChinaAffiliatedYueyangSecondPeople′sHospital,Yueyang414000,China)

Abstract：Allergic rhinitis(AR) is one of the various common immunologic diseases of otolaryngology head and neck surgery.There is a yearly upward trend in its incidence, and AR has serious impacts on work, daily life and learning quality of people.The pathogenesis of AR is extremely complex.At present,plenty of researches have been done in genes,environment and immunity.The working mechanism of immunological factors in the occurrence and development of allergic diseases is especially important.Although the immune mechanism is very complicated,in general,it contains three stages including induction，reaction and effect.

Key words：Allergic rhinitis; Specificity; Immune; Cytokine

收稿日期：2014-08-25修回日期：2014-12-06編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.028

中圖分類號：R765

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1225-03