宮內感染致早產兒多器官功能損傷機制研究進展

李　麗(綜述)，王少華(審校)

(南華大學深圳市福田區婦幼保健院兒科，廣東 深圳 518045)

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宮內感染致早產兒多器官功能損傷機制研究進展

李麗△(綜述)，王少華※(審校)

(南華大學深圳市福田區婦幼保健院兒科，廣東 深圳 518045)

摘要：宮內感染是病原微生物進入羊膜腔引起羊水、胎膜(羊膜、絨毛膜)、胎盤的感染。目前宮內感染已成為早期自發性早產的主要原因。病原微生物及感染產物刺激機體發生炎癥反應紊亂致炎性細胞因子失控，最終導致早產。另一方面，宮內感染可引起此類早產兒發生多器官功能損傷，如腦損傷、肺發育不良、敗血癥、新生兒壞死性小腸結腸炎、心肌損傷等，嚴重危害其生命，影響其生存生存質量。因此，應該重視圍生期的保健以及積極治療宮內感染，避免和減少早產的發生。

關鍵詞：宮內感染；早產兒；肺發育不良；腦白質損傷；心肌損傷；新生兒壞死性小腸結腸炎；敗血癥

早產是妊娠期常見的并發癥之一，據統計在過去的20余年，早產發生率增加了將近20%，在2006年已達到12.8%，對圍生兒危害極大[1]。發生早產的原因仍有很多不確定因素，但越來越多證據表明，宮內感染是早期自發性早產的主要原因，其中由感染因素引起的早產約占24%[2]。胡蓉和李笑天[3]研究表明，發生在妊娠24~28周的早產90%以上與感染有關，妊娠30周前的早產80%是由于感染所致，而妊娠 34~36周的早產因感染所致者只占15%，提示胎齡越小，感染因素成分越多。宮內感染所致的早產容易出現多器官損傷，如肺發育不良、腦損傷、壞死性小腸結腸炎、敗血癥等?，F就宮內感染致早產兒多器官功能損傷機制的研究進展予以綜述。

1宮內感染與早產

1.1宮內感染臨床表現與感染途徑宮內感染是病原微生物進入羊膜腔引起羊水、胎膜(羊膜、絨毛膜)、胎盤的感染，也稱絨毛膜羊膜炎等。臨床表現：母親發熱，體溫≥37.5 ℃，胎心率>160次/min，產婦心率>100次/min，羊水臭味，子宮壓痛，末梢血白細胞計數>15×109/L,C反應蛋白>8 mg/L。宮內感染途徑包括生殖道上行性感染、母體急性感染經胎盤血行播散、從腹腔經輸卵管逆行種植、絨毛羊膜取樣、宮腔操作時如羊膜腔穿刺等，其中上行性感染是最常見的途徑。感染的來源可以是下生殖道(如宮頸及陰道)的病原微生物，如滴蟲性陰道炎、外陰陰道假絲酵母菌病、細菌性陰道病、D族X溶血性鏈球菌、B族溶血性鏈球菌等溶血性鏈球菌[4]，也可來自宮內的直接感染，如各種需氧菌及厭氧菌、沙眼衣原體、巨細胞病毒及風疹病毒等。

1.2宮內感染發生早產機制感染致早產的可能機制為：病原微生物及感染產物刺激機體→局部炎癥反應紊亂→妊娠組織釋放炎性細胞因子失控→宮內胎兒炎癥反應→早產。

Masseva等[5]研究發現，有宮內感染的產婦血中C反應蛋白和白細胞介素(interleukin,IL)6等細胞因子比無感染明顯升高，建議血中IL-6(≥30 ng/L)可診斷宮內感染。Zaga-Clavelina等[6]也發現在絨毛膜羊膜炎時，孕婦血清中IL-1、-6、-8、-10和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平升高。另外，在宮內感染時基質金屬蛋白酶、蛋白酶抑制因子3、一氧化氮、促腎上腺皮質激素釋放激素、前列腺素等多種因素的改變也共同參與。感染產物及感染病原微生物，如多聚糖、脂多糖刺激機體，增加IL-8、IL-6、TNF-α等細胞因子在滋養細胞及羊膜中的表達[7]，參與炎癥過程及調節免疫系統。國外有學者曾從7名孕婦中提取IL-6，并通過IL-6信使RNA的反轉錄和酶聯免疫吸附試驗來測量細胞內外的催產素的肽段，結果IL-6增加了催產素的分泌[8]。IL-8是中性粒細胞的化學趨動因子,可增加膠原酶的活性,增加白細胞基質金屬蛋白酶8、9的合成，從而在宮頸成熟及分娩發動中起作用[9]。國外有研究提出，基質金屬蛋白酶族降解膠原的主要酶對維持胎膜的張力和穩定性起重要作用，也就是說其在胎膜早破中有重要意義。一氧化氮可激活基質金屬蛋白酶,促進各組織細胞的凋亡,導致胎膜早破和早產。前列腺素是分娩發動的最后途徑,由前列腺合成酶代謝花生四烯酸合成，當發生宮內感染時，細菌產生的內毒素，如脂多糖刺激羊膜釋放磷脂酶A2和磷脂酶C，直接刺激前列腺素合成增加，使宮頸軟化、宮縮強度及頻率增強，引發早產[10]。

2宮內感染致早產兒多器官損傷

胎兒炎癥反應綜合征的定義[11]：當孕期宮內感染時，病原微生物或其產物進入胎兒刺激胎兒使細胞因子增加，從而導致一種涉及胎兒體內多個器官，如肺、血液、腎上腺、心臟、腦等甚至全身急性炎癥反應。胎兒炎癥反應綜合征是胎兒體內先天的免疫系統被激活的一種狀態。

2.1宮內感染致早產兒肺發育不良近年來越來越多的早產兒及極低出生體質量兒得以存活，支氣管肺發育不良的發生也呈逐年增加的趨勢，成為新生兒重癥監護室的重要并發癥。支氣管肺發育不良是一種慢性肺部疾病，在早產的基礎上與長期機械通氣、高體積分數用氧及感染等有關，以肺泡數目減少、體積增大、微血管形態異常及結構重建等病理改變為特點[12]。肺的發育過程受胎齡、宮內外環境等多因素的影響，當宮內感染時，胎兒本身也引起一系列器官系統炎癥反應，其中肺是炎癥反應中最易受累的。宮內感染之所以會導致慢性肺部炎癥，首先在宮內胎肺暴露于炎癥環境中，病原微生物及感染產物刺激產生大量細胞因子，致胎兒肺泡和肺間質中性粒細胞浸潤，增加細胞內皮通透性，導致肺部炎癥反應；其次目前認為炎性因子可通過某些途徑阻礙肺泡化及對毛細血管基膜的直接損傷。李娟等[13 ]給動物羊膜腔內注射脂多糖造成絨毛膜羊膜炎動物模型實驗中，發現輕中度宮內感染時，炎癥被抑制并協同誘導更顯著的肺成熟效應，減少呼吸窘迫綜合征發生的可能。在對離體胎膜研究[8]也發現，在絨毛膜羊膜炎時，IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α水平升高，而IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α的產生和釋放增加，使肺表面活性物質相關蛋白A、B的信使RNA的表達升高，肺泡表面磷脂增加，提示宮內感染或炎癥能促進胎兒成熟。雖然有臨床及動物實驗證實，孕母絨毛膜羊膜炎可促進胎兒肺成熟，但卻可增加早產兒發生支氣管肺發育不良的風險，Choi等[14]將115例極低出生體質量早產兒分為呼吸機窘迫征組和非呼吸機窘迫征組，對慢性肺部疾病相關危險因素進行回顧性研究，結果在非呼吸機窘迫征組絨毛膜羊膜炎是慢性肺部疾病的一個高危因素。感染所致支氣管肺發育不良是全身炎癥反應綜合征的表現之一。

2.2宮內感染與早產兒腦損傷史學凱等[15]曾對493例生后3~7 d的早產兒進行頭顱B超、CT、磁共振成像檢查，發現絨毛膜羊膜炎組早產兒腦室周圍白質軟化患病率高于非絨毛膜羊膜炎組。李亞紅等[16]臨床分析也顯示，54例宮內感染的患兒發生腦白質損傷者為19例，占35.2%，而無宮內感染者中僅為8.8%，表明宮內感染與腦白質損傷有關。目前研究考慮宮內感染誘發早產致腦損傷的可能機制如下。①細胞因子參與炎癥反應：俞惠民和沈盈[17]的實驗利用大腸埃希菌接種建立了大鼠宮內感染導致仔鼠腦白質損傷的動物模型，發現仔鼠腦白質中IL-1B、TNF-α、炎性蛋白1A、炎性蛋白1B、誘導型一氧化氮合酶的信使RNA表達和NO水平均顯著升高，從而證實炎性細胞因子參與宮內感染所導致的腦白質損傷。②血流灌注減少：Garnier等[18]于胎羊羊膜腔內注入細菌內毒素,內毒素組伴窒息時,偏心血流使腦血流量下降約70%，從而缺血引起腦組織壞死。腦白質損傷是早產兒特有的腦損傷形式之一，診斷上影像學一般采用顱腦超聲、CT、磁共振成像等，但早期以床旁超聲最為常見，早期顱腦超聲可見病變部位回聲增強，且粗糙、不均勻，當發生廣泛的白質損傷時，超聲示強回聲自腦室周圍向外輻射性彌散，直至皮質下。最嚴重的結局是早產兒腦室周圍白質軟化，其主要病理特點是缺血后的神經元的凝固壞死、軸突水腫，繼而出現少突膠質細胞損傷、小膠質細胞浸潤、髓鞘損害，進一步出現軸突斷裂，軟化灶形成等，嚴重者軟化灶可形成小囊腔。

2.3宮內感染致早產兒心肌損傷導致心肌損傷的因素有很多，其中窒息、呼吸衰竭、休克、感染、多器官功能衰竭造成的缺氧、缺血性心肌損傷較為常見。心肌損傷臨床表現輕重不一，如在生后48 h內出現癥狀，提示為宮內感染所致。致宮內感染的病原微生物及其產物(如內毒素)刺激胎兒產生細胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)增加，可引起多器官如心臟、肺、大腦、腸等的損傷。宮內感染致心肌受損的可能機制包括：①病原微生物的產物內毒素激活中性粒細胞和巨噬細胞產生“呼吸爆發”，激活鈣依賴性蛋白激酶、黃嘿吟氧化酶形成、誘導性一氧化氮合酶大量合成等途徑產生大量氧自由基，使心肌細胞膜、亞細胞器，膜的流動性及通透性改變，影響細胞的完整性和功能。②增加的細胞因子相互作用，導致炎癥反應持續加重，不僅可直接抑制心肌收縮功能，還參與心肌組織結構破壞，增加心臟前負荷，破壞心肌鈣穩態[19]。張鳳英等[20]發現病毒感染實驗組小鼠血清TNF-α水平與心肌細胞凋亡經相關分析差異有統計學意義(r=0.828,P<0.05)，隨著TNF-α的升高，細胞凋亡增加。結果可見TNF-α表達增加組一定程度上加重了心肌的炎癥及心肌細胞的凋亡，并在心肌炎的免疫反應和發病機制中起一定的作用。

2.4宮內感染致早產兒壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)目前認為新生兒NEC的可能因素有早產、感染、攝食、缺血、氧合不足、損傷、免疫等。宮內感染致早產兒NEC的可能機制：①宮內感染因素導致的早產影響小腸發育。國外有研究證明[21-22]，小腸在妊娠期最后3個月發生顯著變化，絨毛和微絨毛的生長使腸道表面積增大，小腸的長度也可增長1倍。②在孕母出現宮內感染時，病原微生物及感染產物刺激機體，妊娠組織釋放炎性細胞因子失控導致腸道功能不成熟、血供調節能力差，增加NEC的發生率。Sase等[23]試驗也發現，此類患兒由于胃腸蠕動和消化功能不成熟，較易引起NEC。③胎兒在宮內吞咽了有菌的羊水，使細菌在小腸停留與繁殖，產生毒素，侵襲破壞腸壁組織，亦是高危因素。有研究發現，病原微生物刺激機體產生的內毒素也與NEC的發病有關，使巨噬細胞和內皮細胞激活產生血小板活化因子，腫瘤壞死因子及白細胞介素等內源性炎性介質。

2.5宮內感染致早產兒敗血癥新生兒敗血癥目前仍然是新生兒發病率和病死率較高的疾病之一,但由于新生兒敗血癥的癥狀不典型,感染灶不明顯,尤其是在早期易被忽視。胎兒在宮內感染的情況下，細菌、毒素進行血液循環，進一步刺激已活化的單核和巨噬細胞，釋放大量的細胞因子和炎性介質,對臟器構成第二次打擊,誘發和加重多臟器功能障礙。有試驗發現，IL-1、IL-6、IL-8等細胞因子水平明顯升高，其中在各種細胞因子中IL-6是感染和組織損傷的急性期反應的標志物[24]。在劉曉巍等[25]臨床分析中，收集43例病原學宮內感染新生兒的病例，按其病情輕重分為三組，診斷敗血癥者18例。宮內感染是新生兒敗血癥的一個重要因素。國外20世紀三四十年代，新生兒敗血癥致病菌為B組溶血鏈球菌，80年代為表皮葡萄球菌及D組溶血鏈球菌；國內優勢菌20世紀60~80年代為葡萄球菌屬、大腸埃希菌。近幾年來國內發現由B組溶血鏈球菌引起的新生兒早發型敗血癥逐漸增加[26]，新生兒敗血癥分早發型和晚發型兩種，早發新生兒敗血癥主要強調細菌來源于宮內和產時，病情進展迅速。因此,早期診斷敗血癥至關重要，目前IL-6、IL-8，TNF-α在血清中水平作為臨床早期診斷敗血癥的重要指標，有較高的臨床價值[27]。

3結語

宮內感染的病原微生物及感染產物刺激機體分泌細胞因子增加，從而誘發早產，并引起一系列炎癥反應，尤其可引起腦、肺、小腸及心臟等全身重要器官損傷，嚴重威脅圍生兒的生命及往后的生存質量。通過對宮內感染所致的早產兒多器官功能損傷的探討及研究，提示應重視圍生期的保健，避免宮內感染及其導致早產；另一方面應該重視宮內感染治療及對此類早產兒的并發癥的遠期治療的探討。

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Research Progress on the Mechanism of Multiple Organ Damage in Preterm Neonates Caused by Intrauterine Infection

LILi,WANGshao-hua.

(DepartmentofPediatrics,FutianMaternalandChildHealthCareHospitalAffiliatedtoUniversityofSouthChina,Shenzhen518045,China)

Abstract：Intrauterine infection refers to the infection of amniotic fluid,amniotic membrane,chorion and placenta caused by pathogenic microorganisms that enter the amniotic cavity.At present,intrauterine infection has become the main cause for early spontaneous preterm birth.The pathogenic microbes and its products stimulate the body and cause the disorder of inflammation reaction,which make the inflammatory cytokines out of control,and eventually lead to premature birth.On the other hand,intrauterine infection can cause multiple organ damages in those premature babies,such as brain damage,pulmonary hypoplasia,sepsis,neonatal necrotizing enterocolitis,myocardial injury,etc,which could cause serious damage to their life and may affect their survival quality.Therefore,it is important to pay more attention on the perinatal health and actively treat intrauterine infection,in order to avoid the occurrence of premature birth.

Key words:Intrauterine infection; Preterm birth; Pulmonary hypoplasia; White matter damage; Myocardial injury; Neonatal necrotizing enterocolitis; Sepsis

收稿日期：2014-05-19修回日期：2014-08-15編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.031

中圖分類號：R722.6

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1232-03