帕金森病的嗅覺障礙

龐靈恩(綜述)，張　揚，管得寧※(審校)

(1.南京醫科大學鼓樓臨床醫學院神經內科，南京210008；2.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院神經內科，南京210008)

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帕金森病的嗅覺障礙

龐靈恩1△(綜述)，張揚2，管得寧2※(審校)

(1.南京醫科大學鼓樓臨床醫學院神經內科，南京210008；2.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院神經內科，南京210008)

摘要：嗅覺障礙是帕金森病最常見的非運動癥狀之一，其發生率較高，主要表現為氣味察覺、氣味識別、氣味辨別及氣味記憶與再認障礙。嗅覺障礙的出現可早于典型運動癥狀多年。研究發現，嗅覺障礙與帕金森病發病風險相關，其可作為早期帕金森病的預測標志。該文就帕金森病嗅覺障礙的研究進展及其對發病風險的評估、早期診斷的意義進行綜述。

關鍵詞：帕金森病；嗅覺障礙；早期診斷

帕金森病，又稱震顫麻痹，是僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)的第2位與年齡相關的神經變性疾病，以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態異常等運動癥狀為典型臨床表現。隨著研究的深入，人們逐漸認識到帕金森病除表現為運動癥狀外，尚可出現嗅覺減退、認知障礙、抑郁、焦慮、便秘等非運動癥狀，其中嗅覺障礙發生率高，且在運動癥狀出現前多年即可存在，其對于疾病早期診斷甚至臨床前診斷有一定意義，近年來已引起人們的廣泛關注[1-3]。現就帕金森病的嗅覺障礙的研究進展予以綜述。

1帕金森病嗅覺障礙概述

1975年Ansari和Johnson[4]首次報道了22例男性帕金森病患者的嗅覺閾值明顯高于正常對照組，認為帕金森病患者存在嗅覺障礙，推翻了既往人們對帕金森病僅僅有單純運動癥狀的錯誤認識。Doty等[5]于1988年再次證實了這一結論，并認為嗅覺障礙與疾病臨床癥狀、嚴重程度分期及病程無關。

帕金森病嗅覺障礙多表現為嗅覺減退及喪失，幻嗅及嗅覺倒錯發生率較低，嗅覺損害表現為氣味察覺、氣味識別、氣味辨別及氣味記憶與再認能力的全面受損，且氣味識別及再認的損害比氣味察覺損害更早且更重[6-7]。帕金森病運動癥狀多以單側起病，但其嗅覺障礙是雙側的，且存在性別差異，男性患者更易出現，另外，帕金森病的嗅覺障礙還受遺傳、年齡、認知、吸煙、病毒感染及外傷等多種因素的影響[8-9]。

關于帕金森病嗅覺障礙的發生率報道不一。通過對1072例帕金森病患者進行非運動癥狀問卷評分發現，26.9%的帕金森病患者存在嗅覺減退[10]，這與Martinez-Martin等[11]的研究結果相符。亦有研究報道，帕金森病嗅覺障礙的發生率達90%[5,12]。2009年的一項關于400例帕金森病患者嗅覺功能的橫斷面研究發現，僅3.3%的帕金森病患者的嗅覺功能完全正常[13]。嗅覺障礙發生率不一致的原因可能與各研究所采用的嗅覺檢測方法、嗅覺障礙評定標準、樣本量以及年齡分布等因素有關。

2帕金森病嗅覺障礙的發病機制

目前，關于帕金森病嗅覺障礙的發生機制仍不是很清楚，可能與遺傳、年齡老化、α-突觸核蛋白異常聚集、Tau蛋白相關的神經纖維纏結、神經遞質異常、炎癥反應及環境等多種因素有關。除多巴胺外，乙酰膽堿、去甲腎上腺素、5-羥色胺等參與帕金森病嗅覺障礙的形成，且逐漸成為研究的熱點。環境因素主要包括空氣污染、金屬離子、除草劑、殺蟲劑、1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶及病毒感染等[9]。

3帕金森病嗅覺障礙的檢測方法

3.1心理物理檢測法包括賓夕法尼亞大學氣味鑒別試驗(university of pennsylvania smell identification test，UPSIT)、康涅荻格化學感覺臨床研究中心嗅覺檢測法、Sniffin′ 棒試驗、12項目跨文化氣味識別試驗、中國科學院半導體研究所研制的五味試嗅液檢測法、T&T嗅覺計以及近年的意大利嗅覺鑒別測試[14]等，其中UPSIT是最常用且最可靠的檢測方法。帕金森病患者UPSIT得分明顯低于健康對照組，UPSIT區別兩者的靈敏度及特異性均較高[15]。Bohnen等[16]進行的病例對照研究發現，UPSIT診斷帕金森病的特異度達93.3%。心理物理檢測法相對簡便且耗費低，是目前最為常用的嗅覺檢測手段之一，但其亦有一定局限性，如主觀性較強，不能客觀評價嗅覺功能，且易受環境因素如濕度、溫度等的影響。

3.2神經電生理檢查包括電刺激誘發的嗅覺誘發電位及氣味刺激誘發的嗅覺事件相關電位(olfactory event-related potentials，OERPS)。OERPS由嗅覺系統的皮質神經元、皮質下相關神經元產生的突觸后電位及皮質下傳導束產生的動作電位等構成。帕金森病患者的OERPS常常延遲甚至檢測不到[17]。OERPS能比較客觀和精確地提供定量資料，對嗅覺障礙的定性也有幫助，對于不能配合的患者仍然適用，其已被應用于帕金森病、AD、多發性硬化等疾病嗅覺障礙的研究，但因其操作設備的復雜性、對技術的高要求，其臨床普及受到一定限制。

3.3神經影像學檢查如單光子發射計算機斷層成像術(single-photon emission computed tomography，SPECT)、正電子發射斷層成像術(positron emission computed tomography，PET)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及MRI的新技術如彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、功能MRI(functional MRI，fMRI)、磁共振波譜分析等主要用于檢測腦結構、代謝及神經纖維連接等。

4帕金森病嗅覺障礙的神經影像學研究進展

SPECT研究發現，早期帕金森病患者紋狀體多巴胺轉運體(dopamine transporter，DAT)攝取情況與UPSIT評分呈正相關[9]。Baba等[18]對69例非癡呆帕金森病患者進行嗅覺檢測及PET掃描，結果發現，與對照組相比，嗅覺減退的帕金森病患者梨狀皮質、杏仁核代謝降低，這提示帕金森病早期即存在嗅覺相關腦區的代謝及功能異常，這可能是導致嗅覺障礙的原因。盡管PET/SPECT檢查對帕金森病診斷的意義較大，但因其示蹤劑較難獲得，且具有放射性、價格高，因而限制其在臨床的應用。

近年來，MRI技術因其無創性、客觀性、可重復性及分析手段的多樣性，而在帕金森病研究領域中的應用逐漸增多。fMRI研究發現，早期帕金森病患者杏仁核及海馬神經元活性降低[19]；亦有研究發現，帕金森病早期即存在嗅覺系統形態學的改變及白質纖維完整性的破壞。Wattendorf等[20]運用體素形態分析法發現，帕金森病患者梨狀皮質及杏仁核的體積與嗅覺功能呈正相關，其首次證實了帕金森病嗅覺障礙與邊緣及旁邊緣皮質的嗅覺相關區域萎縮有關，為帕金森病嗅覺障礙的形態學研究奠定了基礎。為進一步探討嗅覺系統形態學改變與嗅覺的關系，Wu等[21]對26例早期帕金森病患者進行嗅覺評價及MRI掃描發現，帕金森病患者不論是否存在嗅覺障礙，都可出現海馬萎縮，但眶額皮質萎縮只存在于有嗅覺減退的帕金森病患者中。

Brodoehl等[22]應用MRI技術計算16例帕金森病患者的嗅球體積發現，帕金森病患者的嗅球體積約為正常對照組的70%[分別為(91.2±15.7)、(131.4±24.6) mm3]，與Wang等[23]研究結果一致。鑒于目前關于帕金森病嗅球體積變化的研究相對較少，且結果不一，故通過嗅球體積判斷嗅覺障礙的方法尚存在爭議，需進一步研究證實。

DTI技術可通過計算平均擴散系數(mean diffusivity，MD)和各向異性分數(fractional anisotropy，FA)獲得自由水沿神經纖維束擴散程度和方向的定量信息，從而評價白質纖維束走行及其完整性，其已用于帕金森病、AD等神經變性疾病的研究。多項研究發現，帕金森病早期即存在嗅覺相關腦區FA值的降低，提示白質纖維結構的完整性遭到破壞，這種破壞可直接導致帕金森病嗅覺功能的損害[24-27]。國外研究發現，早期帕金森病患者嗅束的彌散張量軌跡[trace of diffusion tensor, Trace(D)]值顯著升高，說明嗅束結構的完整性受到破壞，以Trace(D)值=0.78×10-3mm2/s為分界點，區分帕金森病與正常人的靈敏度和特異度分別為100%和88%[24]。Ibarretxe-Bilbao等[25]研究發現，伴有嚴重嗅覺減退(UPSIT評分19~25分)及嗅覺喪失(UPSIT評分≤18分)的帕金森病患者直回周圍白質FA值降低，首次證實帕金森病早期即已存在中央嗅覺系統相關腦區白質纖維完整性的破壞。國內一項應用DTI技術的研究也得到相似的結論[26]。另一國外研究指出，黑質及前嗅結構的FA值在帕金森病早期也顯著降低，提示帕金森病早期就已存在嗅覺相關腦區白質纖維束完整性的破壞[27]。關于帕金森病嗅覺系統FA值降低的病理機制目前仍不明確，可能與神經系統的水腫、脫髓鞘改變、膠質增生及炎性改變等有關。

5嗅覺障礙與帕金森病的發病風險評估及早期診斷

5.1帕金森的發病風險家族或散發帕金森病的無癥狀親屬，部分可伴有嗅覺障礙，且伴嗅覺障礙者更易患帕金森病[28-29]。Ponsen等[28-29]對361例帕金森病患者的一級親屬進行前瞻性研究發現，隨訪2年后，伴嗅覺減退的親屬中有10%發展為臨床帕金森病，12%的患者SPECT檢查發現DAT活性降低，38例不伴嗅覺減退的親屬中無一例發展為帕金森病，SPECT 檢查亦未發現DAT異常，且未發展為帕金森病的嗅覺減退親屬的平均DAT下降率高于嗅覺正常親屬；隨訪5年發現，12.5%的嗅覺減退親屬患帕金森病，發病風險較嗅覺正常者明顯增加，且SPECT檢查均有DAT活性降低。由此說明伴嗅覺障礙的帕金森病一級親屬患帕金森病的風險明顯增加，嗅覺檢測可作為帕金森病發病風險的預測指標。一項針對LRRK2基因突變帕金森病的研究發現，散發帕金森病患者嗅覺減退顯著，而LRRK2突變帕金森病相對較弱[30]。由此推測，嗅覺檢測可用于散發帕金森病高危人群的篩查，但對于伴有LRRK2基因突變帕金森病則不適用。嗅覺檢測是否可用于其他遺傳性帕金森病發病風險的預測尚需進一步研究證實。

Ross等[31]隨訪2267位71~95歲不伴癡呆及帕金森病臨床癥狀的日本老年男性發現，在最初的4年，簡易嗅覺評分最低四分位數者帕金森病的發病率是嗅覺評分最高四分位數者的5.2倍，而在隨訪的第5~8年，嗅覺減退與帕金森病發病風險的相關性明顯減弱，說明特發性嗅覺減退個體帕金森病發病風險增高，嗅覺減退可用來預測帕金森病發病風險，但僅在帕金森病臨床診斷前4年內預測有效。另一項包括嗅覺減退在內的多個帕金森病運動前癥狀的大規模研究中也發現，嗅覺障礙、便秘、白日嗜睡、執行功能受損等均與帕金森病發病風險增加相關，且合并兩項及以上運動前癥狀的個體帕金森病發病風險較不伴運動前癥狀者明顯增加[32]。故在臨床工作中，需多關注帕金森病的非運動癥狀，對于同時合并多項非運動癥狀的帕金森病高危人群更應重視，密切隨訪或采取進一步檢查措施爭取早診斷、早干預。

5.2帕金森病的早期診斷近年來，越來越多的研究發現，嗅覺障礙與帕金森病其他的非運動癥狀及危險因素間可能存在某些聯系[33-35]。一項多中心研究發現，UPSIT低分組較高分組更易合并焦慮、抑郁、便秘、快速動眼期睡眠障礙及精細運動受損等癥狀，該研究還指出，嗅覺檢測與其他前兆癥狀相結合比單獨應用嗅覺檢測更能有效篩查帕金森病危險人群[12]。有研究通過對多個帕金森病危險因素及前兆癥狀評估，并進行3年隨訪觀察，提出了帕金森病危險人群篩查的三步法，依次為年齡>50歲、陽性家族史或嗅覺減退、經顱超聲黑質高回聲，應用此篩查方法預測帕金森病發病的靈敏度、特異度及陽性預測值分別為80%、90.6%和6.1%[36]。Lerche等[37]對同一人群進行為期5年的隨訪觀察發現，只有嗅覺減退和經顱超聲黑質高回聲單獨應用于帕金森病發病風險預測的準確性較高，再次強調了嗅覺障礙在帕金森病發病風險評估中的重要性。

帕金森病診斷困難，易與多系統萎縮、進行性核上性麻痹、皮質基底核變性、特發性震顫、血管性帕金森綜合征、AD等疾病相混淆，尤其是在疾病早期，多系統萎縮、皮質基底核變性、進行性核上性麻痹等疾病的嗅覺障礙一般較輕甚至正常，而特發性震顫、血管性帕金森綜合征常無嗅覺障礙，因此嗅覺檢測可用于帕金森病與這些疾病的鑒別。AD與帕金森病的嗅覺損害相似，但帕金森病的嗅覺察覺損害比AD明顯，這可能為兩者的鑒別提供一些線索[38]。

6小結

帕金森病嗅覺障礙發病率較高，常于疾病早期，運動癥狀出現前甚至前兆期出現，嗅覺功能檢測可幫助評估帕金森病的發病風險，篩選高危人群及早期診斷，但嗅覺障礙尚存在于其他疾病中，故其診斷特異性不高，且目前尚無統一的嗅覺檢測標準，故嗅覺檢測用于帕金森病早期診斷尚需進一步探索。

參考文獻

[1]Khoo TK,Yarnall AJ,Duncan GW,etal.The spectrum of nonmotor symptoms in early Parkinson disease[J].Neurology,2013,80(3):276-281.

[2]Breen KC,Drutyte G.Non-motor symptoms of Parkinson′s disease: the patient′s perspective[J].J Neural Transm,2013,120(4):531-535.

[3]Sharma S,Moon CS,Khogali A,etal.Biomarkers in Parkinson′s disease (recent update)[J].Neurochem Int,2013,63(3):201-229.

[4]Ansari KA,Johnson A.Olfactory function in patients with Parkinson′s disease[J].J Chronic Dis,1975,28(9):493-497.

[5]Doty RL,Deems DA,Stellar S.Olfactory dysfunction in parkinsonism: a general deficit unrelated to neurologic signs,disease stage,or disease duration[J].Neurology,1988,38(8):1237-1244.

[6]Haehner A,Hummel T,Reichmann H.Olfactory loss in Parkinson′s disease[J].Parkinsons Dis,2011,2011:450939.

[7]Doty RL.Olfaction in Parkinson′s disease and related disorders[J].Neurobiol Dis,2012,46(3):527-552.

[8]Doty RL,Petersen I,Mensah N,etal.Genetic and environmental influences on odor identification ability in the very old[J].Psychol Aging,2011,26(4):864-871.

[9]Doty RL.Olfactory dysfunction in Parkinson disease[J].Nat Rev Neurol,2012,8(6):329-339.

[10]Barone P,Antonini A,Colosimo C,etal.The PRIAMO study:A multicenter assessment of nonmotor symptoms and their impact on quality of life in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2009,24(11):1641-1649.

[11]Martinez-Martin P,Schapira AH,Stocchi F,etal.Prevalence of nonmotor symptoms in Parkinson′s disease in an international setting;study using nonmotor symptoms questionnaire in 545 pati-ents[J].Mov Disord,2007,22(11):1623-1629.

[12]Siderowf A,Jennings D,Eberly S,etal.Impaired olfaction and other prodromal features in the Parkinson At-Risk Syndrome Study[J].Mov Disord,2012,27(3):406-412.

[13]Haehner A,Boesveldt S,Berendse HW,etal.Prevalence of smell loss in Parkinson′s disease--a multicenter study[J].Parkinsonism Relat Disord,2009,15(7):490-494.

[14]Maremmani C,Rossi G,Tambasco N,etal.The validity and reliability of the Italian Olfactory Identification Test (IOIT) in healthy subjects and in Parkinson′s disease patients[J].Parkinsonism Relat Disord,2012,18(6):788-793.

[15]Doty RL,Bromley SM,Stern MB.Olfactory testing as an aid in the diagnosis of Parkinson′s disease: development of optimal discrimination criteria[J].Neurodegeneration,1995,4(1):93-97.

[16]Bohnen NI,Studenski SA,Constantine GM,etal.Diagnostic perform-ance of clinical motor and non-motor tests of Parkinson disease: a matched case-control study[J].Eur J Neurol,2008,15(7):685-691.

[17] L?tsch J,Hummel T.The clinical significance of electrophysiological measures of olfactory function[J].Behav Brain Res,2006,170(1):78-83.

[18]Baba T,Takeda A,Kikuchi A,etal.Association of olfactory dysfunction and brain.Metabolism in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2011,26(4):621-628.

[19]Hummel T,Fliessbach K,Abele M,etal.Olfactory FMRI in patients with Parkinson′s disease[J].Front Integr Neurosci,2010,4:125.

[20]Wattendorf E,Welge-Lüssen A,Fiedler K,etal.Olfactory impairment predicts brain atrophy in Parkinson′s disease[J].J Neurosci,2009,29(49):15410-15413.

[21]Wu X,Yu C,Fan F,etal.Correlation between progressive changes in piriform cortex and olfactory performance in early Parkinson′s disease[J].Eur Neurol,2011,66(2):98-105.

[22]Brodoehl S,Klingner C,Volk GF,etal.Decreased olfactory bulb volume in idiopathic Parkinson′s disease detected by 3.0-tesla magnetic resonance imaging[J].Mov Disord,2012,27(8):1019-

1025.

[23]Wang J,You H,Liu JF,etal.Association of olfactory bulb volume and olfactory sulcus depth with olfactory function in patients with Parkinson disease[J].AJNR Am J Neuroradiol,2011,32(4):677-681.

[24]Scherfler C,Schocke MF,Seppi K,etal.Voxel-wise analysis of diffusion weighted imaging reveals disruption of the olfactory tract in Parkinson′s disease[J].Brain,2006,129(Pt 2):538-542.

[25]Ibarretxe-Bilbao N,Junque C,Marti MJ,etal.Olfactory impairment in Parkinson′s disease and white matter abnormalities in central olfactory areas:a voxel-based diffusion tensor imaging study[J].Mov Disord,2010,25(12):1888-1894.

[26]Zhang K,Yu C,Zhang Y,etal.Voxel-based analysis of diffusion tensor indices in the brain in patients with Parkinson′s disease[J].Eur J Radiol,2011,77(2):269-273.

[27]Rolheiser TM,Fulton HG,Good KP,etal.Diffusion tensor imaging and olfactory identification testing in early-stage Parkinson′s disease[J].J Neurol,2011,258(7):1254-1260.

[28]Ponsen MM,Stoffers D,Booij J,etal.Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson′s disease[J].Ann Neurol,2004,56(2):173-181.

[29]Ponsen MM,Stoffers D,Wolters ECh,etal.Olfactory testing combined with dopamine transporter imaging as a method to detect prodromal Parkinson′s disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2010,81(4):396-399.

[30]Johansen KK,War BJ,Aasly JO.Olfactory dysfunction in sporadic Parkinson′s Disease and LRRK2 carriers[J].Acta Neurol Scand,2014,129(5):300-306.

[31]Ross GW,Petrovitch H,Abbott RD,etal.Association of olfactory dysfunction with risk for future Parkinson′s disease[J].Ann Neurol,2008,63(2):167-173.

[32]Ross GW,Abbott RD,Petrovitch H,etal.Pre-motor features of Parkinson′s disease: the Honolulu-Asia Aging Study experience[J].Parkinsonism Relat Disord,2012,18 Suppl 1:S199-202.

[33]Bohnen NI,Müller ML,Kotagal V,etal.Olfactory dysfunction,central cholinergic integrity and cognitive impairment in Parkinson′s disease[J].Brain,2010,133(Pt 6):1747-1754.

[34]Berendse HW,Roos DS,Raijmakers P,etal.Motor and non-motor correlates of olfactory dysfunction in Parkinson′s disease[J].J Neurol Sci,2011,310(1-2):21-24.

[35]Morley JF,Weintraub D,Mamikonyan E,etal.Olfactory dysfunction is associated with neuropsychiatric manifestations in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2011,26(11):2051-2057.

[36]Berg D,Godau J,Seppi K,etal.The PRIPS study: screening battery for subjects at risk for Parkinson′s disease[J].Eur J Neurol,2013,20(1):102-108.

[37]Lerche S,Seppi K,Behnke S,etal.Risk factors and prodromal markers and the development of Parkinson′s disease[J].J Neurol,2014,261(1):180-187.

[38]Rahayel S,Frasnelli J,Joubert S.The effect of Alzheimer′s disease and Parkinson′s disease on olfaction:a meta-analysis[J].Behav Brain Res,2012,231(1):60-74.

Olfactory Dysfunction in Parkinson Disease

PANGLing-en1,ZHANGYang2,GUANDe-ning2.

(1.DepartmentofNeurology,DrumTowerHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210008,China;2.DepartmentofNeurology,AffiliatedDrumTowerHospitalofNanjingUniversityMedicalSchool,Nanjing210008,China)

Abstract:Olfactory dysfunction is one of the most common nonmotor symptoms of Parkinson disease(PD),with a high prevalence and manifestations of defects in olfaction,including odor detection,identification,discrimination,memory and recognition.It may precede the onset of typical motor symptoms by several years and have been found associated with increased risk of developing clinical PD in future,so it might be used as a potential predictive marker of PD.Here is to make a review of the recent research on olfactory dysfunction and its role in risk evaluation and early diagnosis of PD.

Key words:Parkinson disease; Olfactory dysfunction; Early diagnosis

收稿日期：2013-03-17修回日期：2014-08-08編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.033

中圖分類號：R74

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1237-04