腦鈉肽及N端腦鈉肽前體與急性冠狀動脈綜合征研究進展

劉　珊(綜述)，雷長城(審校)

(南華大學附屬第二醫院心血管內科,湖南 衡陽 421000)

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腦鈉肽及N端腦鈉肽前體與急性冠狀動脈綜合征研究進展

劉珊△(綜述)，雷長城※(審校)

(南華大學附屬第二醫院心血管內科,湖南 衡陽 421000)

摘要：急性冠狀動脈綜合征(ACS)是我國致死的首要病因之一，生化指標對有ACS表現及征象患者的診斷、預后、指導治療有重要作用。腦鈉肽(BNP)及N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是被公認的對心力衰竭(心衰)診斷和預后評估的生化指標。而近年來，隨著研究進展，BNP及NT-proBNP與ACS的關系備受關注。BNP及NT-proBNP在ACS的診斷、預后評估及指導治療中可能有重大意義。

關鍵詞：急性冠動脈脈綜合征；腦鈉肽；N端腦鈉肽前體；預后

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)通過心電圖分為非ST段抬高型ACS(non-ST-elevation ACS，NSTEACS)和ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)，而NSTEACS又分為不穩定型心絞痛和非STEMI(non-STEMI，NSTEMI)[1]。不穩定斑塊破裂而致血栓形成，動脈粥樣硬化斑塊破裂、冠狀動脈舒張功能改變、血小板聚集及血栓形成是ACS共同的病理生理基礎[2]。不穩定斑塊破裂可形成白色血栓和紅色血栓兩種血栓，白色血栓多發現于NSTEMI，而紅色血栓則多與STEMI有關[1]。ACS是國人致死最常見的病因之一，早期治療方案的制訂能有效降低患者的病死率并改善其生活質量。近來有研究表明, 腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)及N端BNP前體(N-terminal pro-BNP，NT-proBNP)可以協助ACS的診斷、進行預后評估及指導治療[3-5]。ACS的早期診斷及干預治療對患者的預后極為關鍵，對疑似ACS患者進行BNP及NT-proBNP的測定在臨床上有著積極的意義。現就BNP和NT-proBNP與ACS的研究進展進行綜述。

1BNP與NT-proBNP

BNP是由心室所釋放的一種激素,BNP激素原分裂出具有生物活性的BNP和更加穩定但不活躍的NT-proBNP；左心室心肌舒張或收縮功能受損而致心室肌細胞伸展是導致合成和分泌BNP及NT-proBNP的主要原因[6-7]。但近年來有研究表明，心肌缺血同樣也可刺激BNP及NT-proBNP的釋放,這是BNP及NT-proBNP與ACS關聯的基礎；此外，BNP還具有促進水鈉排泄、舒張血管以及拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統等生物學效應[7]。有學者對BNP和NT-proBNP進行比較研究，通過對以社區為基礎的心力衰竭(心衰)患者進行調研，評估BNP和NT-proBNP與所有致死因素的聯系，在一個包含BNP和NT-proBNP的模型中，發現只有后者預測到了結果[8]。然而，因為沒有提供整體指數的預后價值，很難對其臨床統計差異的意義進行評估。而且，除了死亡之外的其他終點事件并未進行調查。還有一項研究對大群慢性心衰患者進行BNP和NT-proBNP檢驗以評估這兩者的價值，結果顯示，BNP和NT-proBNP對所有致死因素的終點事件的預測能力的差異無統計學意義，但NT-proBNP在結合病死率和發病率的終末事件中及心衰所致的住院事件中能夠提供更加優越的預后信息[9]。造成BNP和NT-proBNP上述差別的原因可能為：①NT-proBNP可能比BNP對無癥狀性左心室功能障礙更為敏感，而這一觀點也被Costello-Boerrigter等[10]的試驗所證實；②腎功能的改變可能不完全為腎小球濾過率和血壓所決定，這也許與不良預后有著潛在關系；③NT-proBNP的半衰期大于BNP，NT-proBNP的當日變異性小于BNP，這使NT-proBNP 在心功能和預后評估上較BNP更為準確[6]。

2BNP及NT-proBNP與ACS

2.1BNP及NT-proBNP與ACS的診斷ACS嚴重威脅人類健康，胸痛或其他癥狀提示ACS患者需要得到優先處理，這就需要提高確診率。而胸痛不是ACS的特有癥狀，且ACS在發病時心電圖、心肌壞死標志物、炎性因子等可能無明顯改變，內科醫師對于胸痛患者的診斷存在一定困難。有研究表明，BNP水平與誘導性心肌缺血有關[3]。BNP及NT-proBNP與高敏感性肌鈣蛋白聯合監測能提高ACS診斷的準確率[4]。Bassan等[5]通過實驗證明，BNP比肌酸激酶同工酶及肌鈣蛋白I對STEMI的診斷更加敏感；在住院期間對急性胸痛患者聯合監測BNP水平及壞死標志物，STEMI診斷的靈敏度及陰性預測值分別增加至87.3%和97.3%。雖然有研究表明，BNP及NT-proBNP與ACS診斷有關聯，但究竟有多大作用尚不明確。

2.2BNP及NT-proBNP與ACS的預后對ACS患者進行預后評估的方法種類很多，臨床病史、心電圖、超聲心動圖及預示不良預后的生化標志物可能用來鑒別那些需要積極干預的高風險ACS患者。BNP及NT-proBNP不僅在慢性心衰中有預后評估價值，且在ACS中的預后評估中也有重要價值。BNP是缺血性心肌病患者風險評估的有力指標[11]。BNP及NT-proBNP在冠狀動脈多支血管病變、左主干及左前降支病變升高更加明顯[12-14]。有學者對443例ACS患者進行統計分析，連續測量其在住院期間及7周門診隨訪時的BNP水平，并對這些患者10個月內的全因病死率、ACS或心衰再入院進行隨訪，發現BNP是獨立于(包括左心室肥大在內的)許多異常超聲心動圖的ACS患者10個月內心血管事件的因子[15]。NT-proBNP水平在急性或亞急性NSTEMI中與長期或短期的心源性死亡有關，有學者對其展開研究發現，當BNP>101 ng/L時，1個月病死率與1年病死率分別是BNP≤101 ng/L 患者的13倍和5.3倍[16]。Morrow等[17]研究發現，NSTEACS患者中BNP水平>80 ng/L的病死率是BNP<80 ng/L 患者的3倍,并且提示不穩定型心絞痛及NSTEMI患者中新發慢性心衰的可能。Heeschen等[18]對NSTEACS患者進行研究，發現住院72 h內高NT-proBNP水平的ACS患者30 d死亡風險及心肌梗死風險顯著升高。Mega等[19]研究表明，同時對STEMI患者進行BNP、肌鈣蛋白I及高敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)的測量，BNP是對死亡風險進行評估的一個有效指標，BNP的風險分層性能高于肌鈣蛋白I及hs-CRP，且STEMI患者發病初時BNP水平的升高與纖維蛋白溶解后的缺血再灌注損傷及短期內的高死亡風險有關。總而言之，這些數據表明，BNP和NT-proBNP對ACS患者心血管事件的預測要優于其他預后參數。但后續試驗仍需要對BNP和NT-proBNP水平在ACS預后評估中進行指導性定量。

2.3BNP及NT-proBNP與ACS治療Squire等[20]對ACS患者進行為期至少1年的隨訪，發現血管緊張素轉換酶抑制劑治療只提高那些NT-proBNP明顯升高的ACS患者的生存率。阿利克侖和纈沙坦可通過阻滯腎素-血管緊張素-醛固酮系統來降低NT-proBNP水平，AVANT GARDE-TIMI 43試驗對左心室功能保留單鈉尿肽升高的ACS患者進行研究來了解抑制腎素-醛固酮系統的療效；但在進行8周的隨訪后，雖然包括安慰劑組在內的每個治療組的NT-proBNP水平均明顯下降，但每種治療中NT-proBNP水平的下降并沒有區別，而且各治療組在結合心源性死亡、心肌梗死和心衰這些臨床終末事件后也無明顯不同[21]。雷諾嗪可以通過減少心肌內鈉離子和鈣離子的超載和因此所致的心室壁壓力來抗心肌缺血，MERLI-TIMI 36試驗發現，雷諾嗪可以減少BNP水平升高患者的心源性死亡或心肌梗死風險[22]。對左主干病變的ACS患者進行血管重構有著高病死率，而這一類的患者常難以處理。因此，需要參數來對這類高風險患者進行危險分層。相關文獻所示，NT-proBNP能指導左主干病變ACS患者的治療，住院期間NT-proBNP<1000 ng/L的患者通常有較高的短期和長期生存率，這一群體住院率和1年病死率分別為0%和7%；相反，NT-proBNP≥1000 ng/L的患者住院率和1年病死率高達17%和26%[12]。盡管一些學者推測通過BNP及NT-proBNP來判別某些治療能改善預后，但仍需要進一步對BNP作為一個評估ACS患者進行特定治療獲益的標志進行探究，而BNP及NT-proBNP水平的升高對ACS患者治療的意義尚不明確。

3BNP及NT-proBNP與ACS關聯機制

BNP、NT-proBNP與包括缺血性心臟病在內的結構性心臟病有緊密的聯系。事實上，雖然BNP和NT-proBNP水平與心衰的存在及嚴重程度有密切聯系，但其所釋放的意義并不局限于此，在早期的心肌缺血中，BNP和NT-proBNP水平的升高與心肌損傷的范圍和ACS患者的預后相關聯[8，23]。研究表明，BNP水平的升高與ACS患者的病死率增高有關，但其病理機制并不明確，這可能與誘導性缺血有關的左心室應力減退而致左心室功能降低及誘導性缺血神經激素激活有重要關聯[3]。通過以上實驗和臨床研究表明，血漿BNP水平的升高可能反映缺血性損傷的范圍和嚴重程度，甚至是在無心肌細胞壞死的情況下。核素成像顯示心肌缺血范圍與BNP水平升高有關[24]。這些都為BNP水平與心肌缺血范圍、發生慢性心衰及其所致的嚴重并發癥的關聯性提供了有效的證據。Lorgis等[25]研究顯示，NT-proBNP是年齡≥54歲患者心源性死亡的重要決定因素，但在年齡<54歲的患者中卻并非如此。由此推測，除了心肌缺血和心肌損傷的程度，還有其他機制同樣可使BNP和NT-proBNP水平在ACS升高，比如性別、年齡、心室內壓力、射血分數、腎功能等多個風險因子的影響[3]。

4小結

多種潛在的病理學機制可致胸痛，且其分別對應不同的風險。早期的診斷、預后評估及指導治療在這些患者中尤為重要。雖然有研究表明，BNP及NT-proBNP與ACS有著千絲萬縷的聯系，但除非有數據支持在測定BNP及NT-proBNP水平前有特定的治療性干預來改善神經激素激活所致的風險，否則BNP及NT-proBNP水平將難以被推薦為一個常規的評估指標。目前，將BNP和NT-proBNP的測定選擇性地應用在完善ACS患者死亡、新發心衰的風險評估和為ACS患者診斷提供參考性意見上更為合理。

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The Research Progress of Brain Natriuretic Peptide and N-terminal-proBNP and Acute Coronary Syndromes

LIUShan，LEIChang-cheng.

(CardiovascularDepartment,theSecondAffiliatedHospitalofNanhuaUniversity，Hengyang421000,China)

Abstract：Acute coronary syndrome(ACS)is one of the leading causes of death in China.Biomarkers have an essential role in diagnosis,prognosis,guiding the treatment in the setting of patients presenting with signs and symptoms of ACS.Brain natriuretic peptide(BNP) and N-terminal-proBNP(NT-proBNP) are recognized as diagnosis and prognostic markers in patients with heart failure(HF).However recently，with the development of the research,increasing interests in the relation between BNP and NT-proBNP and ACS have been observed.BNP and NT-proBNP may have an important role in diagnosis， prognosis assessment and guiding the treatment of ACS,and here reviews the research progress of BNP,NT-proBNP and ACS.

Key words:Acute coronary syndromes； Brain natriuretic peptide； N-terminal-proBNP； Prognosis

收稿日期：2014-07-15修回日期：2014-10-10編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.017

中圖分類號：R33； R36

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1194-03