新型鎮(zhèn)痛藥他噴他多的研究進(jìn)展

劉阿敏，丁 斌，李德剛，李曉祥

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230012;2.安徽省新星藥物開發(fā)有限責(zé)任公司，安徽合肥 230088)

自1995年，美國疼痛學(xué)會主席James Campbell首次提出疼痛是第五大生命體征，如今，世界衛(wèi)生組織已將疼痛確定為繼血壓、呼吸、脈搏、體溫之后的“第五大生命體征”，對疼痛的研究越來越被重視。目前，最常用的鎮(zhèn)痛藥為非甾體類抗炎藥(NSAIDs)和阿片類［1］，雖然在臨床上都取得了較好的療效，但由于作用機(jī)制的局限性，NSAIDs均有不同程度的不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、胃潰瘍、胃出血和變態(tài)反應(yīng)等［2］;阿片類藥物則由于潛在的濫用、耐受性和戒斷反應(yīng)等不良反應(yīng)，使得它們在臨床上的應(yīng)用受到了很大的限制。2003年，德國Gruenenthal公司成功研發(fā)了新分子化合物他噴他多，與其他阿片類和NSAIDs類藥物相比，其副作用得到改進(jìn)［3］，提高了阿片類藥物的安全性和耐受性。目前，他噴他多的速釋和緩釋制劑已被開發(fā)并在多個國家上市銷售，用于緩解成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中至重度急性疼痛或慢性疼痛，國內(nèi)還未有該藥的進(jìn)口制劑上市。本文就該藥的藥理學(xué)、藥代動力學(xué)、臨床應(yīng)用與上市劑型的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 理化性質(zhì)

鹽酸他噴他多(tapentadol hydrochloride，結(jié)構(gòu)式見圖1)，化學(xué)名稱:3-［(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基］苯酚鹽酸鹽;分子式:C14H23NO·HCl;相對分子質(zhì)量:257.80;性狀為白色或類白色結(jié)晶粉末，無嗅，味苦，在水中極易溶解，在甲醇中易溶，在乙醇中極微溶解，在丙酮中幾乎不溶。脂水分配系數(shù)為2.87。鹽酸他噴他多有2個手性中心，4個立體異構(gòu)體，即 R-R，S-S，R-S，S-R 異構(gòu)體，其R-R構(gòu)型被批準(zhǔn)作為止痛劑。

2 藥理學(xué)與藥動學(xué)

2.1 藥理學(xué)

2.1.1 鎮(zhèn)痛機(jī)制 他噴他多確切的作用機(jī)制尚不清楚，但臨床前研究已表明，同一分子上的μ-阿片受體(MOR)激動作用和去甲腎上腺素再攝取抑制(NRI)作用是其發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)的主要機(jī)制［4］。MOR激動劑通過結(jié)合并激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的MOR，改變疼痛的感覺、抑制疼痛在脊髓中的傳遞并控制腦疼痛接受區(qū)的活動。而NRI則通過抑制去甲腎上腺素(NA)在神經(jīng)突觸體中的再攝取，提高脊髓中細(xì)胞外NA水平，激活下行單胺能遞質(zhì)系統(tǒng)的脊髓疼痛抑制通路而發(fā)揮作用。這種雙重作用機(jī)制導(dǎo)致“阿片節(jié)約效應(yīng)”［5］。此外，他噴他多還是一個弱的5-羥色胺再攝取抑制劑，但此作用機(jī)制不會導(dǎo)致鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

2.1.2 MOR和NA對鎮(zhèn)痛效應(yīng)的重要性 盡管MOR與NRI機(jī)制共同作用發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)，但對發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)的貢獻(xiàn)并不相同，NRI機(jī)制似乎對鎮(zhèn)痛效應(yīng)的貢獻(xiàn)更為重要。在一項(xiàng)大鼠模型的受體結(jié)合研究中［3］發(fā)現(xiàn)，與純阿片受體激動劑如嗎啡(解離常數(shù)K i=0.002 μmol·L－1［鼠］)相比，他噴他多對 MOR親和力(K i=0.096 μmol·L－1［鼠］)相當(dāng)于嗎啡的1/50，在人體約相當(dāng)于嗎啡的1/16，而他噴他多鎮(zhèn)痛作用只比嗎啡低2～3倍，提示NRI機(jī)制在鎮(zhèn)痛效應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。另外，神經(jīng)病理痛的動物模型中也發(fā)現(xiàn)，他噴他多的鎮(zhèn)痛作用對選擇性α2腎上腺素受體拮抗劑育亨賓敏感，而對阿片受體拮抗劑納絡(luò)酮則相對不敏感。這些發(fā)現(xiàn)都在一定程度上證實(shí)了NA對發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)的重要作用。

2.2 藥代動力學(xué)

2.2.1 吸收和分布 一項(xiàng)健康男性受試者14C－標(biāo)記的鹽酸他噴他多藥動學(xué)研究表明［6］，他噴他多口服吸收迅速，1.25～1.5 h達(dá)到最大血藥濃度(Cmax)，平均 Cmax為 2.45 mg·L－1，平均半衰期(t1/2)為3.93 h。靜脈注射后，平均分布體積為(540±98)L，約有20%他噴他多與血漿蛋白結(jié)合。由于首過代謝廣泛，狗和大鼠口服絕對生物利用度較低，僅分別為3%和8%，這比人口服的低得多，他噴他多單劑量口服后人的生物利用度為32%［7］。

2.2.2 代謝和排泄 他噴他多在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟，且代謝穩(wěn)定，幾乎可全部代謝為無活性的結(jié)合物，大約在5 d后代謝達(dá)到平衡，因此不需要代謝激活即可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)［8］。他噴他多在體內(nèi)通過兩種方式代謝。一是經(jīng)過葡萄糖醛酸化代謝(Ⅱ相代謝)為他噴他多-O-葡萄糖苷酸(55%)，這是其主要的代謝途徑;另一途徑是經(jīng)細(xì)胞色素酶CYP2C9和 CYP2C19代謝為 N-去甲他噴他多(13%)和經(jīng)CYP2D6代謝為羥基他噴他多(2%)，這是通過結(jié)合的進(jìn)一步代謝。因此，與Ⅱ相代謝相比，通過細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系統(tǒng)介導(dǎo)的藥物代謝并不重要。

他噴他多遵循一級消除動力學(xué)，他噴他多及其代謝物僅通過腎臟排泄(99%)，總清除為(1 530±177)mL·min－1。

2.2.3 特殊人群代謝 (1)老年患者:老年患者平均AUC與年輕患者相似，但平均Cmax低于年輕患者16%。考慮到老年患者肝腎功能下降，美國用藥指導(dǎo)建議老年患者從較低的推薦劑量開始服用。(2)腎損傷患者:隨著腎損傷程度的增加，他噴他多－O－葡糖苷酸的AUC也增加。在輕度(肌酐清除率Ccr=50～80 mL·min－1)、中度(Ccr=30～50 mL·min－1)和重度(Ccr＜30 mL·min－1)腎損傷患者中，他噴他多-O-葡糖苷酸的AUC分別高于正常肝功能患者的 1.5、2.5 和 5.5 倍［9］。輕、中度腎損傷患者推薦他噴他多最小劑量，重度腎損傷不建議服用。(3)肝損傷患者:在受試者中觀察到他噴他多在肝損傷患者的Cmax和AUC高于正常肝功能患者。與正常肝功能患者相比，輕度和中度肝損傷患者的Cmax值分別增加1.4 和1.7 倍，AUC 值分別增加2.5和4.2倍［9］。病人有輕微肝損傷不需調(diào)整用藥劑量，而中度肝損傷患者需謹(jǐn)慎用藥，從最小劑量(50 mg)開始服用。由于缺乏有關(guān)數(shù)據(jù)，他噴他多暫不推薦用于重度肝損傷患者。

2.2.4 相互作用 體外數(shù)據(jù)顯示，他噴他多通過CYP450酶系統(tǒng)和血漿蛋白結(jié)合位移介導(dǎo)的藥物相互作用潛力較低。盡管制造商警告經(jīng)CYP450酶可能發(fā)生藥物相互作用，但經(jīng)研究證明，他噴他多并不抑制或誘導(dǎo)CYP450酶［10］，只有少量通過氧化代謝途徑。因此，經(jīng)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)介導(dǎo)的臨床相互作用可能性較小。人血清體外分析結(jié)果顯示，他噴他多結(jié)合血清蛋白較低(20%)［11］，主要是與白蛋白結(jié)合，這低于嗎啡(20% ～35%)和羥考酮(45%)。因此，他噴他多通過蛋白結(jié)合位點(diǎn)置換發(fā)生藥物相互作用的可能性要低于嗎啡和羥考酮。

他噴他多藥代動力學(xué)不受胃腸道pH和胃腸蠕動的影響，研究證明，他噴他多與胃復(fù)安，奧美拉唑和丙磺舒之間沒有藥物相互作用。他噴他多與NSAIDs類藥物合用也未見相互作用，該藥在兩個隨機(jī)、非盲、交叉相互作用研究中，健康成年人體內(nèi)他噴他多血清濃度未發(fā)生臨床變化，他噴他多與對乙酰氨基酚、萘普生或阿司匹林合用，建議無需調(diào)整劑量［12］。考慮到當(dāng)前臨床多模式鎮(zhèn)痛的重要性，特別是聯(lián)合非阿片類藥物治療疼痛，這一特點(diǎn)尤其有利。

接受其他阿片類藥物、一般麻醉劑、吩噻嗪類鎮(zhèn)靜催眠藥，或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)抑制劑如酒精的病人，與他噴他多合用可能增加CNS抑制，可能表現(xiàn)為呼吸抑制、低血壓或深度鎮(zhèn)靜［9］。他噴他多禁忌當(dāng)前或14 d內(nèi)服用過單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)的患者，由于對NA水平潛在的附加作用，可能會導(dǎo)致不良心血管事件。

3 臨床應(yīng)用

他噴他多的速釋制劑由美國Johnson＆Johnson公司研制，臨床用于解除成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中至重度急性疼痛，此后他噴他多便被納入美國“藥物控制條例”第Ⅱ類藥物目錄中，并針對任何違反行為附帶數(shù)項(xiàng)刑事處罰條款，以防濫用。為緩解成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中至重度慢性疼痛，他噴他多的緩釋制劑隨后也被開發(fā)出來。

3.1 臨床療效

3.1.1 急性疼痛 Daniels等［13］在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的臨床Ⅲ期研究中，對603例拇囊炎切除術(shù)疼痛患者比較了多個劑量的他噴他多速釋片、羥考酮速釋片與安慰劑的功效，主要終點(diǎn)為48 h的總疼痛強(qiáng)度差(SPID)。在研究終點(diǎn)，他噴他多速釋片(50、75、100 mg)與鹽酸羥考酮速釋片15 mg的SPID(48 h)均顯著高于安慰劑(P≤0.01)。事后分析表明，他噴他多速釋片100 mg與鹽酸羥考酮15 mg提供等效鎮(zhèn)痛，而他噴他多速釋片100 mg的惡心和嘔吐發(fā)生率分別為53%和70%，顯著降低(P＜0.01)。多個劑量的他噴他多速釋片(50、75、100 mg)對骨科術(shù)后患者急性疼痛的療效確切，且改善了胃腸道耐受性。

Kleinert等［14］在一項(xiàng)400例口腔術(shù)后急性疼痛患者的臨床Ⅲ期研究中，讓患者隨機(jī)接受單劑量他噴他多(25、50、75、100、200 mg)，嗎啡 60 mg，布洛芬400 mg或安慰劑，主要終點(diǎn)為8 h平均總疼痛緩解(TOTPAR-8)，次要終點(diǎn)包括4 h平均總疼痛緩解(TOTPAR-4)和鎮(zhèn)痛起效。研究結(jié)果顯示，他噴他多(75、100、200 mg)，嗎啡 60 mg 與布洛芬 400 mg平均 TOTPAR-8均顯著增加，優(yōu)于安慰劑(P≤0.001);他噴他多200 mg比嗎啡60 mg有更高的平均TOTPAR-4和更快速的起效作用，嗎啡60 mg的疼痛緩解分?jǐn)?shù)在他噴他多100 mg和200 mg之間。證明了他噴他多75 mg或更高劑量可產(chǎn)生有效鎮(zhèn)痛且耐受性良好，200 mg可產(chǎn)生更高的總疼痛緩解分?jǐn)?shù)和更快速的起效作用。

3.1.2 慢性疼痛 不能在最初發(fā)生時控制的急性疼痛有可能發(fā)展為慢性疼痛，其疼痛性質(zhì)也會發(fā)生改變，可轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)病理性疼痛或混合性疼痛［15］。(1)慢性非癌性疼痛:Lange等［16］從3個臨床Ⅲ期研究進(jìn)行數(shù)據(jù)匯集分析，對中至重度慢性骨關(guān)節(jié)炎(OA)疼痛或下腰痛(LBP)患者評估他噴他多緩釋片的療效。2 968例患者入組進(jìn)行療效評估，隨機(jī)分為兩組，分別接受每日2次的安慰劑，他噴他多緩釋片(100～250 mg)或羥考酮控釋片(20～50 mg)，維持12周。療效的主要終點(diǎn)為，維持期間第12周平均疼痛強(qiáng)度(11點(diǎn)數(shù)字評定量表)自基線的變化。在第12周和整體維持期間，他噴他多緩釋片與羥考酮控釋片導(dǎo)致疼痛強(qiáng)度從基線顯著降低，療效均優(yōu)于安慰劑(P＜0.001)，對所有的主要終點(diǎn)，他噴他多的功效不低于羥考酮(P＜0.001)。(2)慢性癌性相關(guān)疼痛:對于中度及重度的癌癥疼痛病人，阿片類止痛藥具有無可取代的地位。20世紀(jì)80年代世界衛(wèi)生組織(WHO)推出的三階梯治療對阿片類藥物的使用起到了重要的促進(jìn)作用。他噴他多作為一類新型的阿片類藥物，用于WHO三階梯療法的第三階梯用藥相信具有更大的優(yōu)勢。

一項(xiàng)為期4周，包括日本、韓國在內(nèi)的中至重度慢性疼痛和慢性惡性腫瘤相關(guān)疼痛的患者的隨機(jī)雙盲對照研究顯示［17］，他噴他多緩釋片(25～200 mg，每日2次)對中至重度慢性惡性腫瘤相關(guān)疼痛患者提供的鎮(zhèn)痛效果，不低于羥考酮控釋片(5～40 mg，每日2次)，且整體耐受性良好。

Schikowski等［18］對123例慢性癌性疼痛患者在非介入情況下進(jìn)行了前瞻性研究，觀察了他噴他多緩釋片對疼痛的控制和生活質(zhì)量的影響。在3個月的觀察期，45名醫(yī)生(主要是姑息治療專家)記錄他噴他多緩釋片的劑量和耐受性、之前和伴隨的鎮(zhèn)痛治療、疼痛強(qiáng)度、限制日常活動的疼痛反應(yīng)和生活質(zhì)量。在他噴他多緩釋片開始治療之前，所有患者(93.5%持續(xù)性疼痛)接受了鎮(zhèn)痛劑長期治療(42.3%強(qiáng)阿片藥物)。在觀察期，他噴他多緩釋片顯著降低了平均疼痛強(qiáng)度2.4分，從平均(6.1±1.7)分降到(3.7 ±2.2)分(P ＜0.01);在觀察期最后，有一半的病人(52%)達(dá)到了疼痛評分≤3分。同時，心理和情緒健康，日常活動的疼痛障礙、睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量提高。一般健康狀況改善顯著(P＜0.01)，耐受性良好。總體來說，他噴他多緩釋片可以很好的控制慢性癌性疼痛，通過顯著緩解疼痛相關(guān)的心理和身體負(fù)擔(dān)，來提高患者生活質(zhì)量。

3.1.3 神經(jīng)性疼痛 2012年8月27日，他噴他多膜包衣緩釋片Nucynta ER獲美國FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)癥，用于治療糖尿病外周神經(jīng)損傷引起的中至重度慢性疼痛這是FDA批準(zhǔn)的首個用于此適應(yīng)證的阿片類藥品。

他噴他多的NRI機(jī)制使得它在神經(jīng)性疼痛中特別有用。在一項(xiàng)大樣本隨機(jī)試驗(yàn)研究中顯示［19］，588例中至重度糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)相關(guān)神經(jīng)性疼痛患者接受了他噴他多緩釋片，在3周的開放性階段中給予他噴他多特定的最佳劑量(100～250 mg，每日 2次)，從開始至結(jié)束，共有 60.5%(356/588)的患者報告疼痛強(qiáng)度至少改善30%，與安慰劑相比，他噴他多對臨床改善疼痛的維持具有顯著差異且耐受性良好。

3.2 安全性和耐受性 阿片類藥物通過與MOR結(jié)合發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，但同時也增加了胃腸道不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐和便秘，常常會導(dǎo)致治療終止。患者和醫(yī)生表明，避免阿片類藥物相關(guān)的副作用，有助于緩解疼痛。他噴他多的“阿片節(jié)約效應(yīng)”改善了MOR激動引起的副作用，其安全性和耐受性已在患者接受多個口服劑量的實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行了評估。

Etropolski等［20］對包括慢性 OA、膝關(guān)節(jié)或 LBP患者的4項(xiàng)隨機(jī)、劑量控制調(diào)整的Ⅲ期研究(3個15周、雙盲、安慰劑研究活性對照研究和1個為期1年的非盲活性對照安全研究)進(jìn)行了薈萃分析，評估他噴他多緩釋片管理中至重度慢性疼痛的安全性和耐受性。研究結(jié)果顯示，他噴他多緩釋片組患者胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率介于安慰劑組與羥考酮控釋片組之間，相比于羥考酮控釋片組，鹽酸他噴他多緩釋片組由不良反應(yīng)所導(dǎo)致的研究終止也相對較少。說明他噴他多緩釋片提高了阿片類藥物治療的安全性，改善了胃腸道耐受，減少治療終止，對慢性疼痛的治療具有重要意義。

他噴他多不會引起嚴(yán)重的呼吸抑制，在長期治療劑量后突然終止藥物不會引起類似阿片的戒斷癥狀，即使發(fā)生也是輕微的。這可能是由于相比其他阿片類藥物，他噴他多對MOR親和力較低。在阿片藥物的濫用風(fēng)險評估中，他噴他多的濫用風(fēng)險也相應(yīng)低于羥考酮［21］，有研究認(rèn)為，這與他噴他多采用的防篡改配方(TRF)具有一定聯(lián)系［22］。

4 劑型的研究進(jìn)展

目前，鹽酸他噴他多上市劑型僅有口服液和片劑(速釋片和緩釋片)，均為美國Johnson＆Johnson公司研發(fā)，用于緩解成人中至重度的急性或慢性疼痛。

4.1 鹽酸他噴他多速釋片 鹽酸他噴他多速釋片于2008年11月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市［9］，商品名為Nucynta，臨床用于解除成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中至重度急性疼痛，其處方以交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑，達(dá)到快速釋放，有效緩解急性疼痛。他噴他多的速釋制劑規(guī)格有50，75和100 mg，最大日劑量為600 mg。

4.2 鹽酸他噴他多緩釋片 對于慢性疼痛患者，緩控釋制劑比普通片有無可比擬的優(yōu)勢［23］。為緩解慢性疼痛，鹽酸他噴他多緩釋片被開發(fā)并于2011年8月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市［24］。目前，緩釋制劑中親水凝膠骨架片應(yīng)用最為廣泛，占上市骨架型品種的60%～70%，他噴他多緩釋片即以羥丙甲基纖維素(HPMC)為骨架材料，加以致孔劑調(diào)節(jié)釋藥速率，制備為12 h緩慢釋放的親水凝膠骨架片。其緩釋片劑有多個規(guī)格，包括50，100，150，200和250 mg，只需每日給藥2次，即可獲得24 h的平穩(wěn)血藥濃度和持續(xù)的鎮(zhèn)痛作用，大大提高了療效。

4.3 鹽酸他噴他多口服液 2012年9月鹽酸他噴他多口服液獲得美國FDA批準(zhǔn)上市［25］，為無色澄明液體，規(guī)格為 20 g·L－1(相當(dāng)于 23 g·L－1的鹽酸他噴他多)，有100 mL與200 mL包裝，用于治療成人中至重度的急性疼痛，初始劑量為2.5 mL(相當(dāng)于50 mg他噴他多)，每4～6 h服用一次，非活性成分主要有一水合檸檬酸，三氯蔗糖，氫氧化鈉等。

5 結(jié)語

他噴他多是近20多年來美國 FDA批準(zhǔn)的首個具有MOR和NRI雙重作用機(jī)制的中樞鎮(zhèn)痛藥物，其獨(dú)特的雙重作用機(jī)制產(chǎn)生的“阿片節(jié)約效應(yīng)”帶來了副作用的改進(jìn)，相比于NSAIDs與經(jīng)典阿片類止痛藥，他噴他多在發(fā)揮有效鎮(zhèn)痛的同時表現(xiàn)出更好的胃腸道耐受性，減少因副作用引起的治療終止，且濫用性與戒斷癥狀并不會增加，提高了患者的依從性和生活質(zhì)量，是阿片類藥物的一個重大改進(jìn)。有研究表示，他噴他多可與其他非阿片類藥物聯(lián)合用于臨床鎮(zhèn)痛，這對現(xiàn)下臨床多模式鎮(zhèn)痛具有重要意義。目前，他噴他多上市劑型尚不完善。由于首過作用，口服制劑生物利用度較低，僅有32%。為提高他噴他多的生物利用度，使其更方便有效的應(yīng)用于臨床，開發(fā)他噴他多的注射劑型已成為目前的一個重點(diǎn)研究方向。相信隨著科研工作的不斷深入，將有更多他噴他多的新劑型被開發(fā)，如控釋和靶向制劑，他噴他多的應(yīng)用前景也將更加廣闊。

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