亮菌口服溶液輔助兒童白血病化療的臨床觀察

王成軍，屈麗君，汪 儉，李 艷，許 喆，程 杰，王 敏，高 珊，王 翔，陳天平

(安徽省兒童醫院血液科，安徽合肥 230088)

兒童白血病(AL)是一組造血系統惡性增生性疾病，是小兒最常見的惡性腫瘤疾病之一［1］，約占兒童惡性腫瘤的25%［2］。其發病原因與骨髓和其它造血組織中異常原始或幼稚細胞的過度增生有關。隨著治療方法研究的進展，化療逐漸成為治療AL最主要的診療方法［3］。在過去的20～30年，兒童白血病的5年總生存率(OS)和無事件生存率(EFS)逐年增高［4-6］。然而，目前臨床所應用的化療藥物均缺乏特異性，即在殺傷腫瘤細胞的同時亦會不同程度地產生許多不良反應，如肝臟毒性、心臟毒性、腎毒性、骨髓抑制、細胞免疫抑制等［7］，出現食欲減退，惡心、嘔吐等表現。而且，化療可損傷正常造血干細胞，引起基因突變和染色體畸變而引發白血?。?］，最終，使部分患兒不得不提前終止化療。

相關研究表明，亮菌口服溶液中含有亮菌甲素、乙素、丙素、亮菌多糖、亮菌多肽和各種氨基酸及微量元素［9］，可以抗腫瘤、抗氧化、增強免疫功能，并可以有效降低惡性腫瘤患者經化療帶來的毒副作用，從而提高患者的生活質量。雖已廣泛應用于臨床，但在兒童腫瘤化療中還沒有相關的應用報道。本研究選取2011年6月到2014年6月在我院確診并住院的AL患兒，在采取常規化療的同時給予亮菌口服溶液防治化療繼發的毒副作用，報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取我院2011年6月至2014年6月收治住院的120例患兒，按入院先后順序隨機分為兩組，每組各60例，其中治療組急性淋巴細胞白血病(ALL)38例，急性非淋巴細胞性白血病(ANLL)22例。對照組ALL患者36例，ANLL患者24例，均為初治患者。兩組資料差異無統計學意義(P ＞0.05)。

1.2 治療方法 兩組均采用標準化療方案:ALL采用VDLP 方案:長春新堿(VCR)1.5 mg·m-2，d1、d8、d15、d22靜滴;柔紅霉素(DNR)25 mg·m-2，d1、d8 靜滴，門冬酰胺酶(L-ASP)6 000μg·m-2，靜滴或肌注，各日 1次，潑尼松(Pred)45 mg·m-2·d-1;ANLL采用DAE方案:柔紅霉素(DNR)25 mg·m-2，d1～d3靜滴，阿糖胞苷(A-Arac)100 mg·m-2，d1 ～d7 靜滴，依托泊苷(VP-16)100 mg·m-2，d5、d6、d7靜滴。其中，治療組在化療期間給予亮菌口服溶液，口服，每次2/3支，每日3次，對照組采用單一的化療方案。測定化療后患者骨髓抑制情況(如血紅蛋白HGB含量、血小板PLT以及外周血白細胞WBC數量)，觀察患者非造血系統的不良反應(如惡心、嘔吐、腹瀉、周圍神經炎、便秘)等臨床癥狀。并測定化療前化療后1、7、14 d谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)的含量。

1.3 療效判定及觀察指標 療效判定標準參照“WHO化療毒副作用分級標準”進行評估［10］。將毒副作用分為五等級，見表1。0級:“完全有效”，Ⅰ級:“顯著有效”，Ⅱ級:“輕度有效”，Ⅲ級:“無效”，Ⅳ級:“無效”，有效控制=完全有效+顯著有效。

1.4 統計學分析 應用SPSS12.0統計軟件，兩組等級資料的比較采用Mann-Whitney U檢驗，兩組重復測量的定量資料比較采用方差分析，R×C列表構成比的檢驗采用卡方檢驗，所有統計結果P＜0.05表示有顯著差異，P＜0.01表示有極顯著差異。

表1 WHO化療毒副作用分級標準

2 結果

2.1 化療后WBC、PLT、HGB數值下降變化比較 經統計學處理，治療組骨髓抑制較對照組輕，除WBC下降程度與對照組相比具有統計學意義外(Z=-3.106，P=0.002)，HGB(Z=-0.448，P=0.645)和 PLT(Z=-0.222，P=0.825)均無顯著性差異，見表2。

2.2 化療后ALT、AST數值升高變化比較 經化療，兩組患兒均表現出一定程度的肝功能損傷現象，血液中的ALT、AST 水平明顯升高，治療組 ALT(F=13.45，P ＜0.05)、AST(F=8.99，P ＜0.05)水平均顯著低于對照組，見表3。

2.3 其他毒副作用的比較 結果顯示，治療組在胃腸道反應方面如惡心、嘔吐發生率較對照組輕，兩組之間有顯著性差異(P＜0.05)。其他毒副作用如腹瀉、周圍神經炎、便秘的發生率比較無統計學差異(P＞0.05)，見表4。

表2 兩組化療后WBC、PLT、HGB數值下降變化比較/n

表3 亮菌口服溶液對化療后肝功能的影響(±s)/U·L-1

表3 亮菌口服溶液對化療后肝功能的影響(±s)/U·L-1

注:與同期對照組比較，*P ＜0.05。

組別 測定時間ALT AST對照組(n=60) 化療前 17.11±1.85 25.21±1.64化療后第1 天 24.35 ±1.45 29.96 ±2.31化療后第7 天 26.30 ±1.77 35.87 ±1.53化療后第14天24.51 ±2.10 32.12 ±1.39治療組(n=60) 化療前 16.92±2.28 24.86±1.64化療后第1 天 21.36 ±1.09* 25.11 ±1.27*化療后第7 天 23.6 ±1.38* 28.87 ±1.02*化療后第14 天 20.68 ±1.88* 26.46 ±1.39*

3 討論

亮菌口服溶液中的亮菌屬于小蜜環菌屬，是20世紀60年代最初在我國發現的一種藥食兼用的名貴真菌，并擁有自主知識產權，相關研究證實了亮菌在治療病毒性肝炎、慢性胃炎、膽囊炎等疾病的良好療效，增強惡性腫瘤患者的免疫功能，減輕化療毒副作用，提高患者的生活質量。中醫認為亮菌性寒，味甘，有強筋骨，舒風活絡，有清肝利膽明目益腸胃等諸多功效［11］。

本研究中，從患兒化療前后骨髓抑制的變化結果觀察，治療組WBC下降的程度明顯低于對照組(P＜0.01)，這與白樺等［12］報道的亮菌具有預防放療后白細胞下降的結果相一致。其升白作用主要基于其有效成分亮菌多糖，可加速骨髓粒系造血和釋放，促進造血功能恢復，增加白細胞介素的生成和反應，加速造血而起到升白作用。此外，黃純等［13］實驗說明亮菌多糖具有良好的抗腫瘤作用，主要通過激活NK細胞，促使ConA誘導體內T淋巴細胞自分泌IL-2實現的。但對HGB和PLT下降影響不明顯，可能是其壽命相對較長。

表4 其他毒副作用及并發癥分級比較

本研究中，治療組各期(化療后第1天、第7天和第14天)ALT和AST水平均低于對照組，差異有統計學意義，表明亮菌口服溶液可以顯著緩解化療藥物導致的肝損傷。治療機制與亮菌甲素和亮菌多肽相關?；熀?，機體肝細胞受損，細胞膜通透性增加，促使ALT和AST由肝細胞內滲出來，其在血液中升高的程度與肝細胞受損程度相一致。亮菌甲素具有消炎，促進膽汁分泌，提高肝細胞活性，促進肝細胞代謝，多肽和氨基酸可以提高血漿中的總蛋白和白蛋白含量，使損傷的肝細胞得以修復和再生［14］，最終降低ALT和AST等作用。

此外，亮菌口服溶液在緩解化療藥所致的其他毒副作用方面，也展示了一定的效果?；熀螅委熃M患兒惡心、嘔吐的有效控制率高達95.0%，對照組為83.3%，差異有統計學意義。其改善機制與亮菌多糖相關，有研究顯示［15］，亮菌多糖-1b(ATPS-1b)能夠有效清除超氧陰離子O-2、羥自由基(·OH)及二苯代苦味肼基自由基(DPPH)，使腸嗜鉻細胞釋放5-羥色胺(5-HT)的過程得到抑制，并且可以提高相關組織器官中的超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等重要的抗氧化酶。從而，防治化療藥誘發5-HT的生成增加而導致的惡心嘔吐等胃腸道反應。

綜上所述，亮菌口服溶液可以有效預防化療所致的白血病患兒白細胞減少，溶液是一種口服液體制劑，此藥口感良好、使用方便、吸收迅速、無藥物蓄積作用，價格也較低，符合藥效經濟學原則，且在部分省市的醫保用藥范圍內，值得進一步推廣應用。

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