白介素-2輔助化療對結(jié)腸癌術(shù)后患者免疫功能及生存質(zhì)量的影響

梁淑文，屈昌民，王曉英，曹艷菊，李連勇，曾伯倫

(中國人民解放軍第306醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100101)

當(dāng)前手術(shù)切除仍然是結(jié)腸癌的最主要治療方法，部分患者術(shù)后常給予化療，以減少腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。但這些治療手段均對患者的免疫功能造成損害，同時也影響了患者的生活質(zhì)量水平［1］。近年來我院對結(jié)腸癌術(shù)后患者采用白介素-2輔助化療對改善患者免疫功能狀態(tài)有一定作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年4月—2013年2月我院收治了93例結(jié)腸癌術(shù)后患者，剔除研究中途退出病例2例，死亡1例，符合入組條件的患者共90例，將其隨機分為治療組(白介素-2輔助化療)51例與對照組(單純化療)39例。治療組51例患者中男37例，女14例;年齡37～78歲，平均(61.2±6.8)歲;Karnofsky氏活動狀態(tài)評分(KPS)平均(75.6 ±10.1)分。對照組39例患者中男31例，女8例;年齡41～76歲，平均(60.7±5.9)歲;卡氏生活質(zhì)量評分(KPS)平均(73.3±11.4)分。兩組患者從年齡、性別及KPS評分方面比較均無明顯差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)結(jié)腸癌病理類型均為腺癌，且符合美國腫瘤協(xié)會(AJCC)分期中Ⅲ期標(biāo)準(zhǔn)［2］;(2)KPS評分≥60分;(3)術(shù)前未經(jīng)任何免疫或化學(xué)治療、首診的病理確診患者;(4)術(shù)后首次化療治療;(5)知情同意并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)KPS評分＜60分或伴有嚴(yán)重心肝腎等臟器功能不全;(2)妊娠或哺乳期;(3)精神病史、意識障礙或表達(dá)能力障礙;(4)藥物過敏體質(zhì);(5)不能配合治療方案或中途退出者。

1.4 治療方法 兩組患者均給予結(jié)腸根治術(shù)。術(shù)后2周內(nèi)即給予XELOX化療方案，即希羅達(dá)2 500 mg·m-2口服，第1～14 天;靜脈滴注奧沙利鉑130 mg·m-2，第1天。治療組同期給予重組人白介素-2(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S19991008)100 IU+100 mL鹽水，靜點，每天1次，第1～14天。連續(xù)治療2個周期(每個周期為21 d)后評價療效。

1.5 療效評價

1.5.1 免疫功能 采用T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞水平評價患者的免疫功能。于化療前1 d、化療2周期后分別采集患者空腹外周靜脈肝素鈉抗凝血5 mL，用熒光直接標(biāo)記法，流式細(xì)胞術(shù)檢測CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞亞群水平及NK細(xì)胞值，采用肝素抗凝全血進行熒光標(biāo)記，100μL全血與CD3-FITC/CD16CD56-PE抗體室溫反應(yīng)20 min，用Optilyse C溶血素，磷酸緩沖鹽溶液(PBS)洗滌，上機分析。使用EPICSXL SystemⅡTM軟件分析系統(tǒng)進行樣本處理分析，報告出CD分子的陽性表達(dá)率，檢測儀器為EPICSXL流式細(xì)胞儀，所用試劑及儀器均為美國Beckman-coulter公司產(chǎn)品。

1.5.2 生存質(zhì)量［3］根據(jù)化療前、化療2個周期后兩組患者KPS評分升高或降低情況進行判定，即升高10分視為提高，降低10分視為下降，上升或降低范圍小于10分視為穩(wěn)定。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS19.0軟件包進行處理，兩組生存質(zhì)量水平比較采用非參數(shù)秩和檢驗，計量資料以(±s)表示，組間比較進行t檢驗，均以P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 免疫功能變化 兩組患者化療前T淋巴細(xì)胞亞群水平及NK細(xì)胞水平比較無明顯差異(P＞0.05)，2個周期化療結(jié)束后治療組各項指標(biāo)較化療前、同期對照組比較均明顯改善，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者化療前、后T淋巴細(xì)胞亞群水平及NK細(xì)胞水平變化(±s)

表1 兩組患者化療前、后T淋巴細(xì)胞亞群水平及NK細(xì)胞水平變化(±s)

注:與同組化療前比較，*P ＜0.05;與對照組治療后比較，#P ＜0.05。

組別 時間 CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+ NK細(xì)胞/%治療組(n=51) 化療前33.25 ±2.69 21.26 ±3.74 1.36 ±0.52 17.96 ±5.26化療后 41.31 ±3.18*# 28.26 ±4.12*# 1.78 ±0.39*# 22.37 ±4.59*#對照組(n=39) 化療前 32.96±2.76 21.38±3.28 1.34±0.45 17.61±4.86化療后31.18 ±2.48 20.29 ±3.54 1.28 ±0.36 16.29 ±3.52

2.2 生存質(zhì)量變化 兩組患者化療結(jié)束后生存質(zhì)量水平變化不同，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，治療組化療結(jié)束后患者生存質(zhì)量水平改善程度優(yōu)于對照組，見表2。

表2 兩組患者化療結(jié)束后生存質(zhì)量水平變化比較/n(%)

3 討論

結(jié)腸癌術(shù)后血行轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因，全身化療可控制血行轉(zhuǎn)移、降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率。有計劃、合理、有效地應(yīng)用術(shù)后輔助化療可鞏固手術(shù)療效、促進康復(fù)。同時應(yīng)注意在化療過程中可根據(jù)患者對化療的反應(yīng)進行合理調(diào)整，促使化療更加安全、有效，以較大幅度提高治愈率、改善患者生存質(zhì)量水平。手術(shù)及化療均為創(chuàng)傷性治療手段，在消除腫瘤細(xì)胞的同時也會對患者機能造成影響，尤其對免疫功能影響較大［4］。細(xì)胞免疫為機體抗腫瘤免疫的主要力量，以T淋巴細(xì)胞為主的免疫調(diào)控機制對患者術(shù)后機能恢復(fù)和提高化療耐受性起到重要作用。有研究顯示［5］，結(jié)腸癌患者術(shù)后化療期間T淋巴細(xì)胞亞群水平呈現(xiàn)不同程度降低，提示化療可對機體細(xì)胞免疫功能產(chǎn)生不利影響。NK細(xì)胞具有細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，能夠直接殺傷靶細(xì)胞，在機體抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用［6］。本研究對照組患者化療2個周期后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平均有所降低，但并無統(tǒng)計學(xué)差異，可能與化療時間較短有關(guān)。而治療組同期應(yīng)用白介素-2(IL-2)輔助化療后上述指標(biāo)均較治療前、同期對照組明顯升高(P＜0.05)，顯示IL-2具有明顯改善T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞免疫功能作用，這有利于改善化療期間患者生存質(zhì)量水平，本研究也證實了這一點。

IL-2是最初作為T細(xì)胞生長因子被發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子，它在控制T細(xì)胞增殖和死亡中起著關(guān)鍵作用，從而可調(diào)控免疫反應(yīng)并保持T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)［7］。現(xiàn)代研究證實［8］，腫瘤患者往往伴隨IL-2產(chǎn)生能力及對IL-2反應(yīng)能力的降低。Nakayama等［9］檢查多種未經(jīng)治療的腫瘤患者外周血淋巴細(xì)胞(PBL)經(jīng)T淋巴細(xì)胞激活劑植物血凝素(PHA)刺激后IL-2產(chǎn)生能力低于正常人，且腫瘤轉(zhuǎn)移與否及病情惡化程度與IL-2產(chǎn)生能力呈負(fù)相關(guān)。目前對荷瘤機體IL-2產(chǎn)生能力下降的確切機制尚不清楚，可能與瘤細(xì)胞產(chǎn)生某種特異性抑制物質(zhì)有關(guān)。IL-2可增加B細(xì)胞功能，并促進某些具有免疫調(diào)節(jié)活性和免疫效應(yīng)性細(xì)胞因子的釋放，而這一過程正有利于維持機體免疫功能穩(wěn)態(tài)［10］。

近年來隨著重組IL-2的生產(chǎn)，重組人源化白細(xì)胞介素-2(rhIL-2)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于治療腫瘤的臨床研究中［11］。已知其對腫瘤治療中的作用主要與誘導(dǎo)抗原刺激的T細(xì)胞增殖、增加主要組織相容性抗原限制性抗原特異性T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用、誘導(dǎo)大顆粒淋巴細(xì)胞、刺激NK細(xì)胞活性劑其他細(xì)胞因子誘導(dǎo)作用等［12］。本研究治療組患者術(shù)后應(yīng)用rhIL-2輔助化療可有效提高機體T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞活性和分化能力，這對提高化療藥物的抗腫瘤作用、提高免疫功能、改善術(shù)后患者生存質(zhì)量水平有重要價值，值得推廣應(yīng)用。

［1］黃永坤.結(jié)腸癌的臨床治療進展［J］.中外醫(yī)學(xué)研究，2012，10(31):150-151.

［2］楊建武，姜福全，閆洪鋒，等.胸苷激酶-1在直腸癌患者血清中的表達(dá)及其與臨床病理特征的關(guān)系［J］.安徽醫(yī)藥，2013，17(8):1338-1340.

［3］祖秀梅.老年胃腸道腫瘤患者化療療效及對生存質(zhì)量的影響［J］.河北醫(yī)藥，2013，35(4):570-572.

［4］李 瓊.老年結(jié)腸癌患者術(shù)后早期EN對營養(yǎng)及免疫功能影響的觀察及護理［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50(32):97-98.

［5］周 超，湯禮軍.RegⅣ在結(jié)腸癌中的表達(dá)及其與結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系［J］.四川醫(yī)學(xué)，2012，33(9):1533-1534.

［6］張箐茹，符 妍，王麗麗，等.腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)對老年患者血清炎癥細(xì)胞因子的影響［J］.安徽醫(yī)藥，2013，17(4):609-611.

［7］趙麗微，蓋曉東，楊淑艷，等.CD4+CD25+FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與結(jié)直腸癌關(guān)系研究進展［J］.中國老年學(xué)雜志，2011，31(9):1698.

［8］徐明昊，張 悅.通過奧沙利鉑抑制PI3K/Akt通路以增強TRAIL誘導(dǎo)結(jié)腸癌RKO細(xì)胞凋亡敏感性的實驗研究［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2013，16(18):2113-2115.

［9］Nakayama R，Kohno M.Bronchioloalveolar carcinoma as a second malignancy in a pediatric osteosarcoma survivor:case report［J］.World Journal of Surgical Oncology，2013，11(1):135-136.

［10］王明濤.內(nèi)鏡治療急性梗阻性膽道感染對患者血清白介素2和白介素6及C反應(yīng)蛋白影響的臨床研究［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2012，24(2):279-280.

［11］皮家新.順鉑聯(lián)合白介素-2治療惡性胸腔積液的療效觀察［J］.實用癌癥雜志，2011，26(5):512-513.

［12］戴 明，竺家琍，朱海騁.置管引流并注入白介素-2聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液療效分析［J］.實用癌癥雜志，2011，26(2):181-183.