前瞻性3.0 T MRI梯度多回波序列參數優化可行性研究

黃海波，周亞麗，李致忠，管俊，覃明

1.解放軍第303醫院醫學影像科，南寧 530021

2.解放軍第303醫院血液科，南寧530021

3.廣西衛生職業技術學院，南寧530023

肝鐵定量檢測對鐵代謝紊亂如原發性血色素病、地中海貧血(TM)、鐮狀細胞病、再生障礙性貧血以及骨髓增生綜合征等鐵過載病人具有重要意義，過量鐵主要沉積在肝臟(70%～90%)[1-2]，鐵沉積導致組織器官T1、T2和T2*弛豫參數短縮的機理為MRI無創性評估或鐵定量開辟了一種新技術并已經臨床及動物基礎研究[3-5]證實。其中T2*(1/R2*)成像是目前肝鐵定量常用MRI技術之一，筆者擬通過對專用水模及志愿者肝掃描，前瞻性探討提高梯度場強和射頻功率、增加采樣帶寬、減少頻率編碼點陣、應用半回波及并行技術以縮短TEmin和ST的梯度多回波序列參數優化可行性，期望提高3.0 T MRI鐵過載檢測可信度、最大閾值及受檢者依從性。

1 材料與方法

1.1 資料

模擬鐵沉積MR專用標準水模一個(澳大利亞Ferriscan公司提供)，內含濃度(0～3.2)mM氯化錳鹽酸混合液小瓶15只，因邊緣兩小瓶變形被剔除共13只納入研究。

2014年7月至8月在我院影像科肝掃描志愿者45例(男29例、女16例)，平均年齡40(8～76)歲，其中正常肝臟15例，慢性肝病-肝硬化或合并肝細胞癌12例，地中海貧血肝臟18例(包括10例重度鐵沉積者)，臨床病例分組標準：正常肝組為AST、ALT、膽紅素指標均正常，SF＜300 ug/L，無輸血史；非重度鐵沉積組為慢性肝病史及AST、ALT、膽紅素任意一指標異常，或300 ug/L≤SF≤2500 ug/L；重度鐵沉積組為AST、ALT、膽紅素異常及SF＞2500 ug/L。納入標準：無幽閉恐懼及磁共振檢查禁忌、年齡大于8歲且語言溝通無障礙；研究獲我院醫學倫理委員會批準，志愿者均完成掃描并納入研究，志愿者或其監護人簽署知情同意書。

1.2 設備與方法

采用Philips Achieva 3.0 T掃描儀，掃描前水模靜置磁體室3 h，掃描以水模等中心定位，應用SENSE HEAD 8 coils先后掃描研究與對照T2*序列，退出再次進床及次月重復水模校準掃描；志愿者肝掃描應用Sense XL Torso 16 coils配合呼吸門控，仰臥位呼氣末單次屏氣掃描肝門上一層面橫斷面，按定位像、勻場與參考掃描、常規橫斷面T1WI、冠狀和橫斷面T2WI(參數略)、12-echo GRE序列執行，T2*序列參數設置如表1，TEstudy=0.6、1.3、2.0、2.6、3.3、3.9、4.6、5.3、5.9、6.6、7.3、7.9 ms，TEcontrol=1.3、2.7、4.1、5.5、6.9、8.3、9.7、11.1、12.5、13.9、15.3、16.7 ms，掃描完成后保存原始數據。

1.3 數據處理

由接受良好培訓影像醫師利用CMR tools或結合特殊設計Excel軟件處理MRI掃描數據(DICOM)：(1)測量并記錄掃描水模各小瓶、志愿者肝T2*值，避開肉眼可分辨脈管、局灶病變和偽影，水模ROI位于小瓶內，肝測量ROI約3～5 cm2，取右葉3個及左葉2個，軟件自動計算水?；蚋蜹2*值，取三次測量平均為最終結果并推算R2*(1/T2*)；(2)讀取和記錄研究與對照序列首回波值、掃描時間。

1.4 統計學處理

利用SPSS 16.0軟件包，計量資料以±s或+范圍表示。應用配對樣本t檢驗或兩相關樣本秩和檢驗探討研究與對照序列掃描水模間、志愿者肝之間T2*、TEmin、ST差異；使用多樣本非參數檢驗分析水模研究序列、重復及次月掃描T2*組間差異性；采用兩變量相關與回歸研究水模與PhC相關性；評估序列肝鐵定量價值和限度。P＜0.05表示有統計學意義。

1.5 活檢病理肝鐵濃度(LIC)、T2*(1.5 T)值及血清鐵蛋白(SF)極重度標準[6]。

正常LIC≤2 mg/gdw、T2*≥6.3 ms；輕度鐵沉積2 mg/gdw＜LIC≤5 mg/gdw、2.7 ms≤T2*＜6.3 ms；中度5 mg/gdw＜LIC≤10 mg/gdw、1.4 ms≤T2*＜2.7 ms；重度10 mg/gdw＜LIC≤15 mg/gdw、0.96 ms≤T2*＜1.4 ms，極重度LIC＞15 mg/gdw、T2*＜0.96 ms、SF＞2500 ug/L。

2 結果

研究和對照序列TEmin分別為0.61～0.69(0.62±0.02)ms、1.31～1.37(1.33±0.01)ms，資料不符合正態分布，經兩相關樣本非參數檢驗，兩序列間TEmin差值總體均數與0差異有統計學意義(Z=-5.843，P=0.000)，研究序列TEmin縮短約53.0%。

研究和對照序列ST分別為8.1～10.0(9.3±0.8)s、14.6～17.8(16.9±1.3)s，資料不符合正態分布，經兩相關樣本非參數檢驗，組間ST差值總體均數與0差異有統計學意義(Z=－5.906，P=0.000)，研究序列ST縮短約45.0%。

志愿者非重度鐵沉積35例研究與對照序列掃描肝T2*分別為2.25～27.50(13.01±8.12)ms和2.29～29.85(12.88±7.84)ms，嚴重鐵沉積10例研究與對照序列掃描肝T2*分別為0.29～0.84(0.54±0.17)ms和0.68～1.98(1.33±0.39)ms；資料均符合正態分布，T2*差值分別為(0.21±0.97)ms、(0.79±0.55)ms；經配對樣本t檢驗，非重度鐵沉積肝T2*差值總體均數與0的差異無統計學意義(t=1.304，P=0.201)，而嚴重鐵沉積肝T2*差值總體均數與0的差異有顯著統計學意義(t=-4.523，P=0.001)，研究序列T2*檢測可信度較高，鐵沉積嚴重病例對照序列甚至無法獲得可信結果(圖1，2)。

研究與對照序列水模13只小瓶T2*值分別為1.96～17.42(7.22±4.97)ms和1.95～17.77(7.23±4.94)ms，研究序列重復與次月掃描T2*值分別為1.97～16.96(7.15±4.74)ms和2.00～17.17(7.11±4.82)ms；資料符合正態分布，研究與對照序列T2*差值為(0.01±0.14)ms，總體均數與0比較無統計學差異(t=0.240，P=0.814)(圖3，4)；經多樣本非參數(Fridman)檢驗，研究序列、重復及次月掃描間T2*值差異無統計學意義(χ2=1.077，P=0.584)。水模濃度(PhC)與研究序列水模R2*值如下：0.2～3.2(1.492±0.926)mM和0.056～0.498(0.2078±0.130)ms-1，兩變量相關分析與曲線擬合(圖5)顯示兩者線性正相關(r=0.986，P=0.000)，直線方程斜率為7.008，截距為0.036，R2=0.973，經檢驗有統計學意義(F=392.022，P=0.000)。

3 討論

表1 T2*序列參數設置Tab.1 Parameters in T2* protocol

梯度多回波序列是設置多回波采集的穩態自由進動(SSFP)，反映T2*而非T2弛豫信息。按目的可設計8～20個回波，組織信號隨TE延長以指數形式衰減，利用適當的擬合曲線和數學算法可計算得到組織T2*(=1/T2*)。CMRtools或結合Excel是目前普遍認可的肝鐵定量檢測軟件之一，可對動物或人體肝、心臟等組織器官弛豫參數T2*和實現快速、準確、無創和重復檢測[7]。梯度場強、射頻功率、采樣帶寬、頻率編碼點陣、并行技術、半回波等參數調整[8]可影響首回波值、序列采集速度、k空間填充方式、圖像分辨率和噪聲等，不同機型用戶多可按目的完成T2*序列設計。其中選擇半回波采集具有縮短TEmin、加快回波采樣、增強掃描層數和保持穩態和減少磁敏感偽影優點，缺點是圖像信噪比有所降低。并行技術應用可縮短采集時間、增加空間分辨率或成像范圍、提高動態或灌注掃描時間分辨率、減少SSEPI偽影或SSFSE的回波鏈以提高圖像質量等。

本實驗掃描發現，研究序列TEmin、ST縮短至均值0.62 ms和9.3 s，主要為半回波應用和2倍并行因子等多參數調整的結果。志愿者肝包括不同年齡和性別組正常、慢性損害及不同程度鐵沉積人群，可認為肝選擇有臨床代表性和科學性。與對照序列相比，水模或志愿者非重度鐵沉積肝掃描組間T2*測量值均無統計學差異，而在嚴重鐵沉積組，優化參數序列則獲得了可信度明顯高于對照組的檢測結果(圖1，2)，同時控制圖像噪聲、分辨率、神經刺激、射頻吸收和偽影等在可接受范圍內，說明研究序列應用具有可行性并可提高準確性，即便分辨率較低、出現輕微偽影對數據檢測也未造成影響。但分析兩序列正常肝掃描數據還發現，研究序列T2*值部分檢測準確性欠佳且數值偏小，這可能與序列最后一個回波時間點較短(7.9 ms)，在組織橫向弛豫未完成時回波采集已經結束有關，慶幸的是，對于正常肝，臨床并不需要確切準確值，因為這些肝臟不存在去鐵管理。

圖1 β-TM志愿者，女，13歲。血清鐵蛋白8965.0 ug/L，相當極重度鐵沉積。研究序列肝掃描CMRtools處理(A～C)結合Excel測算(D)顯示：序列TEmin=0.61 ms，T2*=0.41 ms，擬合曲線R2=0.997。結果符合極重度鐵沉積表現 圖2 與圖1為同一志愿者。對照序列肝掃描CMRtools處理(A～C)結合Excel測算(D)顯示：序列TEmin=1.35 ms，T2*=1.60 ms，擬合曲線R2=0.968，第4回波后信號受噪聲干擾嚴重，計算結果僅相當輕度鐵沉積與病例明顯不符而無法接受，由此可見研究序列結果可信度顯著提高 圖3 水模掃描(圖A)及研究序列CMRtools處理結果(B，C)：研究序列TEmin=0.61 ms，T2*=2.58 ms，R2=0.9998 圖4 同上水模掃描(A)及對照序列CMRtools處理結果(B，C)：對照序列TEmin=1.35 ms，T2*=2.63 ms，R2=0.9998；由此可見，水模掃描T2*波動小于5%，研究與對照序列掃描間T2*無統計學差異 圖5 為水模與PhC之間散點圖。實線為兩者間擬合直線，虛線為95%CIFig.1 A 13 years old,female patient with β-TM,serum ferritin 8965.0 ug/L,equivalent to a severe iron deposit case.Images from the study sequence,CMRtools procedure(A—C)combined with Excel(D)showed:a black liver(A)with the signal almost close to the background,TEmin=0.61 ms,T2*=0.41 ms,R2=0.997.Its result was according to the patient’s clinical.Fig.2 The same case above,images from the control protocol,CMRtools procedure(A—C)combined with Excel(D)showed:TEmin=1.35ms,T2*=1.60 ms,R2=0.968,indicating a mild iron deposit,which is disagreeable obviously,thus it can be seen that it is much more reliable for the study sequence.Fig.3 MR special model(A)and CMRtools procedure(B,C)from the study sequence showed:TEmin=0.61 ms,T2*=2.58 ms,R2=0.998.Fig.4 The same model above(A)and CMRtools procedure(B,C)from the control protocol showed:TEmin=1.35 ms,T2*=2.63 ms,R2=0.9998.It follows that model T2* fl uctuation was below 5% and no statistic difference was found for T2* value between two sequences.Fig.5 Scatter plots of R2* against PhC with the linear fi t(solid line)and the 95%CI(dashed line).

國外學者研究顯示組織可測量最小T2*值約為TEmin的5/7[9]，此即代表可檢測最大肝鐵濃度對應弛豫閾值。回顧文獻資料發現，近年國內外學者[7，10-14]不同場強及型號MR掃描儀應用TEmin約0.8～6.0 ms不同序列得到肝檢測最大閾值約LIC=20.0～42.7 mg/gdw，其中Storey等[12]使用1.5 T和3.0 T掃描儀設計TEmin為1.2～2.0 ms，16回波梯度序列對臨床20正常和14例輸血依賴病人成像對比研究，發現LIC最大檢測閾值約37.0 mg/g干重。St Pierre等[10]在多中心1.5 T掃描儀應用R2法實現肝鐵濃度閾值約42.7 mg/g dw檢測。胡粟等[13]報道采用3.0 T磁共振儀8回波GRE序列(TEmin=1.98 ms)對32只成年鐵過載兔肝模型掃描，結果只能完成肝鐵濃度小于20 mg/g干重的可信定量，該作者同時認為感興趣區設置方法影響R2*的測定[14]。Hankins等[15]建議為了獲得準確度，LIC＞25 mg/gdw時需要發展更敏感的超短回波序列。說明肝鐵濃度MRI定量存在飽和上限，尤其應用3.0 T設備更加明顯，因為橫向弛豫衰減隨著磁場提高而失相加速、信號消失更快。筆者本組重度鐵沉積掃描亦顯示出TEmin=1.33 ms的常規參數序列甚至無法提供可信的檢測結果。與常規序列、目前國內外學者[3，12-19]設置1.5 T或3.0 T同類序列上TEmin約1.2～2.5 ms和ST約15～18 s相比，研究序列取得更短TEmin值和ST，明顯提高T2*檢測可信度(圖1，2)及受檢者依從性，這有望提高肝鐵沉積檢測閾值。

本研究的問題與不足：(1)實驗序列未能提供鐵沉積定量閾值評估；(2)缺乏活體肝與活檢原子分光光度計定量關系探索；(3)嚴重鐵沉積病例數較少，可能會造成結論準確性的偏倚；(4)僅完成首回波分別為1.33 ms和0.62 ms、2倍和無并行加速的參數調整與討論，未對最佳設置評價。這些問題的解決有待于進一步動物基礎實驗、增加嚴重鐵沉積病例及更科學序列設計的研究。

[References]

[1]Venmylen C.What is new in iron overload? Eur J Pediatr,2008,167(4):377-381.

[2]Angelucci E,Brittenham GM,McLaren CE,et al.Hepatic iron concentration and total body iron stores in thalassemia major.N Egnl J Med,2000,343(5):327-331.

[3]Peng P,Long LL,Huang ZK,et al.Comparison of deferasirox ad deferoxamine treatment in iron overloaded patients:liver iron concentration determined by quantitative MRI- R2*.Chin J Radiol,2013,1(47):55-59.彭鵬,龍莉玲,黃仲奎,等.MRI-R2*定量評價肝鐵超負荷患者去鐵治療療效的研究.中華放射學雜志,2013,1(47):55-59.

[4]Fischer R,Harmatz PR.Non-invasive assessment of tissue iron overload.Hematology,2009,1(1):215-221.

[5]Long LL,Peng P,Huang ZK,et al.Liver iron quantification by 3.0 T MRI:calibration on a rabbit model.Chin J Magn Reson Imaging,2012,3(6):451-455.龍莉玲,彭鵬,黃仲奎,等.鐵超負荷兔模型3.0 T MRI定量肝鐵沉積可行性研究.磁共振成像,2012,3(6):451-455.

[6]Kirk P,Roughton M,Porter JB,et a1.Cardiac T2*magnetic resonance for prediction of cardiac complications in thalassemia major.Circulation,2009,120(20):196l-1968.

[7]He T,Gatehouse PD,Kirk P,et al.Myocardiac T2*measurement in iron-overloaded thalassemia:an ex vivo study to investigate optimal methods of quantification.Magnetic Resonance in Medicine,2008,60(2):350-356.

[8]Yang ZH,Feng F,Wang XY.A guide to technique of magnetic resonance imaging.Beijing:People’s military medical press,2014:104-108.楊正漢,馮逢,王霄英.磁共振成像技術指南.北京:人民軍醫出版社,2014:104-108.

[9]Wood JC,Ghugre N.Magnetic resonance imaging assessment of excess iron in thalassemia,sickle cell disease and others iron overload disease.Hemoglobin,2008,32(1):85-96.

[10]St Pierre TG,Clark PR,Chua-anusorn W,et al.Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentrations using proton magnetic resonance.blood,2005,105(2):855-861.

[11]Wood JC,Enriquez C,Ghugre N,et al.MRI R2 and R2*mapping accurately estimates hepatic iron concentration in transfusiondependent thalassemia and sickle cell disease patients.Blood,2005,106(4):1460-1465.

[12]Storey P,Thompson AA,Carqueville CL,et al.imaging of transfusional iron burden at 3 T and comparison with 1.5 T.J Magn Reson Imaging,2007,25(3):540-547.

[13]Hu L,Hu CH,Zhang JG,et al.The experiment study of MRIvalue for noninvasive measurement of liver iron content in iron overload rabbit.J Clinic Radiol,2012,31(5):733-737.胡粟,胡春洪,張京剛,等.磁共振值無創評估鐵過載肝臟鐵含量的初步研究.臨床放射學雜志,2012,31(5):733-737.

[14]Hu L,Hu CH,Zhang JG,et al.Comparative study of MRIwith different ROI measurement in iron-overloaded liver.Chin J Magn Reson Imaging,2012,3(1):44-47.胡粟,胡春洪,張京剛,等.感興趣區設置方法對磁共振值無創評估鐵過載肝臟鐵含量的影響.磁共振成像,2012,3(1):44-47.

[15]Hankins JS,McCarville MB,Loeffler RB,et al.R2*magnetic resonance imaging of the liver in patients with iron overload.Blood,2009,113(20):4853-4855.

[16]Peng P,Huang ZK,Long LL,et al.The relationship between heart and liver iron in thalassemia:a quantitative analysis using MRI.Chin J Radiol,2012,3(46):244-247.彭鵬,黃仲奎,龍莉玲,等.地中海貧血患者心臟、肝臟鐵沉積的MRI定量研究.中華放射學雜志,2012,3(46):244-247.

[17]Wu XD,Jing YF,Pei FY,et al.Value of magnetic resonance imaging T2*tests in detecting heart and liver iron overload in patients with β-thalassemia major.J South Med Univ,2013,33(2):249-252.吳學東,井遠方,裴夫瑜,等.磁共振成像(T2*)檢測重型地中海貧血患者心臟、肝臟鐵負荷及其臨床意義.南方醫科大學學報,2013,33(2):249-252.

[18]Huang L,Han R,Li ZW,et al.Quantitative assessment of iron load in myocardial overload rabbit model:preliminary study of MRI T2*map.Chin J Radiol,2014,48(3):236-240.黃璐,韓瑞,李志偉,等.MRI有效馳豫時間圖對兔心肌鐵超負荷模型鐵負荷定量的初步研究.中華放射學雜志,2014,48(3):236-240.

[19]Xu LH,Fang JP,Zhang YT,et al.Clinical analysis of Magnetic Resonance Imaging T2*Tests on Iron Overload in Children Withβ-Thalassemia Major.Chin J Obstet Gynecol Pediatr(Elect Ed),2011,7(5):430-433.許呂宏,方建培,張亞停,等.重型β-地中海貧血患兒體內鐵負荷磁共振成像T2*檢測的臨床分析.中華婦幼臨床醫學雜志(電子版),2011,7(5):430-433.