多巴胺系統在紋狀體和前額葉皮質中的作用

吳劍鋒　白　潔　(昆明理工大學醫學院，云南　昆明　650500)

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多巴胺系統在紋狀體和前額葉皮質中的作用

吳劍鋒白潔(昆明理工大學醫學院，云南昆明650500)

〔關鍵詞〕多巴胺;多巴胺受體;紋狀體;前額葉皮質

第一作者:吳劍鋒(1990-)，男，碩士，主要從事巴胺系統方面的研究。

多巴胺(DA)是腦內重要神經遞質之一，在控制行為和認知功能中具有重要作用〔1〕，DA主要通過多巴胺受體(DR)起作用，受體激活后可導致多個信號途徑激活，從而調節大腦的多種功能。近年來研究發現，在一些大腦疾病中發現DA神經支配模式和受體表達發生了改變，這可能導致大腦功能長期甚至永久性的紊亂失調，前額葉皮質〔2〕和紋狀體〔3〕區受大量DA神經支配，而DA以及受體改變與多種疾病的發生有關，如孤獨癥、物質使用障礙和精神分裂癥等〔4〕。因此，本文就多巴胺系統在紋狀體和前額葉皮質中的作用做出綜述。

1　 DA和DR

DA是去甲腎上腺素(NA)的前體物質，為腦內占主導地位的兒茶酚胺類神經遞質，在中腦神經元的黑質(SN)和腹側被蓋區(VTA)中合成〔5〕，投射到紋狀體、皮質等相關腦區。

DR屬于七個跨膜區域組成的G蛋白耦聯受體家族，分為兩大類: D1類受體:包括D1受體和D5受體，與Gαs和Gαolf耦聯形成的異源三聚體，能夠激活腺苷酸環化酶(AC)并增加環磷酸腺苷(cAMP)含量，通過這個途徑可誘導活化的蛋白激酶A(PKA)，導致底物磷酸化和誘導即早基因表達，調節眾多離子通道; D2類:包括D2、D3、D4受體，可與Gαi和Gαo耦聯，對cAMP含量進行負調控，降低PKA活性，激活K+通道并調節其他離子通道〔5〕。在紋狀體和前額葉皮質中主要存在D1和D2兩類DR受體，和前額葉皮質相比，紋狀體中這兩種亞型表達水平更高且D1受體亞型表達水平高于D2受體〔6〕。因此，本文著重從D1受體和D2受體展開論述。

2　紋狀體和皮質DA能神經元通路

紋狀體是基底核系統的主要輸入通路，黑質紋狀體通路是指:紋狀體從基底核部分的致密層接收DA能神經支配，這些DA傳入突觸位于γ-氨基丁酸(GABA)能神經纖維的投射區域，表達D1、D2受體。這些神經元通過蒼白球直接或間接投射在黑質網狀部和腳內核，構成直接D1受體表達神經元和間接D2受體表達神經元通路，調節運動和以目標為導向的行為〔7〕，D1受體在直接通路中表達量極為豐富，間接通路表達量較少，而D2受體則恰好相反〔8〕。這些信號通路的功能紊亂與多種運動功能失調疾病相關，例如帕金森和亨廷頓舞蹈癥。因此，以DR為靶標的藥物可以有效地治療相關疾病〔9〕。

中腦腹側被蓋區(VTA)也存在DA信號通路，從VTA投射到邊緣區域，然后投射到伏隔核和額葉皮質，分別形成中腦邊緣通路和中腦皮質通路。中腦邊緣通路主要和獎賞行為相關，而中腦皮質通路主要和認知功能相關，因此DA在獎賞和認知功能紊亂的精神疾病中具有潛在的治療作用〔10〕。前額葉皮質是大腦功能的執行中樞，對傳入的信息進行加工整合并做出反應。在前額葉皮質的幾類神經元中，DR表達以D1受體為主。前額葉皮質的投射神經元中可能表達一小部分DA受體，但有相當數量的錐體細胞可能不由DA直接調控〔8〕。

3　 DR在大腦中的作用

DA作為在大腦發育過程中最早釋放的神經遞質之一，對神經元細胞的結構發育起著重要的作用，產前攝食可卡因藥物、缺少DR抑或缺乏生物合成DA的機制，均會永久改變大腦細胞結構。

DA投射到前額葉皮質和紋狀體，前體細胞上的DR接收DA刺激后可發揮調節神經元增殖、遷移和分化的作用，引起突觸改變。異常的DA信號具有干擾前額葉皮質和紋狀體環路的作用，長期的DA異常調節，可以導致兩者功能紊亂。

3. 1 DA在樹突棘和突觸形成中的作用樹突棘從產后第一周開始形成并在青春期到達頂峰，DA對樹突棘的生成有重要調節作用。DA耗損模型中紋狀體樹突棘降低，皮質椎體神經元的D1和D2受體基因敲除小鼠表現出樹突棘密度減少，在紋狀體體外實驗中發現，激活D1樣和D2樣受體均能增加樹突棘密度〔11〕。而在DA轉運體基因敲除小鼠中，出現DA異常亢奮，導致紋狀體投射神經元近端樹突棘密度降低〔12〕。由此表明: DR含量與樹突棘密度相互關聯，過強或過弱的DA信號均會影響樹突棘密度，因此樹突棘的形成需要均衡的DA信號。

研究表明新生兒DA損耗能改變額葉皮質的突觸結構，造成大腦功能紊亂〔13〕。DA受體拮抗劑能降低前額葉突觸密度，而DA受體激動劑只是輕微的增加突觸密度。此外，D2受體拮抗劑氟哌啶醇可以在體外降低海馬突觸密度〔14〕。然而，D1受體對樹突棘和突觸的生成作用不明。對DA損傷的研究表明:DA在皮質和紋狀體突觸中具有保護作用〔15〕。

3. 2 DR在紋狀體和前額葉皮質中調節神經突起生長樹突和軸突的生長在突觸可塑性中具有重要作用，它們在高度分化的過程中保留了部分可塑性直到成年。它們能在數量和性質上改變神經元的連接。DA受體激活可以調節軸突結構，在維持大腦正常結構和功能中起重要作用。

在腦區中，不同亞型的DA受體對樹突和軸突的生長作用不同。研究表明在前額葉皮質神經元培養中，D1類受體激動劑能顯著降低神經突起生長，D2類受體激活增強了神經突起的生長，在紋狀體神經元中，D1受體激動劑促進了神經突起生長，而D1類受體拮抗劑可以阻斷該作用〔16〕，而D2類受體激活卻對紋狀體神經突起的生長沒有作用。這很可能是因為D1樣受體激動劑和PKA激活劑均能增加皮質軸突微管相關蛋白(MAP2)磷酸化，降低微管相關蛋白的活性，以穩定樹突狀細胞骨架，降低前額葉皮質神經突起的生長〔17〕。在紋狀體中，PKA部分依賴cAMP的傳導信號使環磷腺苷效應元件結合蛋白(CREB)依賴的D1受體激活，使神經突起生長〔16〕?，F有的證據表明在紋狀體和皮質中D1受體介導神經元的生長均依賴于PKA，而對神經營養因子的依賴也只局限于紋狀體〔18〕。D1、D2受體在以上兩個腦區的作用不同，這與其信號傳導機制密切相關，也很可能與受體在腦區的分布含量有關。不同腦區的DR調節機制差異較大，因此還需要進一步地研究D1、D2受體信號在神經突起中的作用機制。

3. 3 DR調節前額葉皮質神經元的增殖、遷移已有大量文獻表明腦內DA可以影響祖細胞的增殖，選擇性的D1類受體激動劑能降低內側額葉皮質和側神經節突起數量，使分化的神經元前體細胞減少。D1、D2受體均能對神經形成和細胞增殖起作用，但是兩者功能相反，阻斷D1類受體同時激活D2類受體可使神經前體細胞分化數量增多〔19〕，可能由于D1和D2樣受體結合位點相對豐度和信號傳遞機制的差異，而導致了DA調節整體效果不同。

D1類受體激動劑能促進D1受體表達，促進前額葉皮質神經元沿切線遷移，而D2類受體激動劑可降低神經元的遷移能力。D1類受體可刺激增強神經突起的細胞骨架相關元件的定位，如細胞質的動力馬達蛋白和微管蛋白，而D2類受體刺激可增強胞體細胞骨架元件的定位〔20〕，由此可看出DR的特異性激活對神經元增殖遷移有很大的影響。

3. 4 DA調節神經遞質的釋放和神經元的興奮性DA在紋狀體投射神經元的興奮過程中發揮重要作用，可提高前額葉皮質錐體神經元興奮性〔21〕。DA可以通過D1和D2受體家族異源性突觸調控谷氨酸、γ-氨基丁酸和膽堿能末端的釋放頻率: D1樣受體刺激時可降低前額葉皮質L5錐體細胞谷氨酸的釋放，D2樣受體的激活可減少谷氨酸對紋狀體投射神經元的投射〔22〕。D1樣受體也可降低前額葉皮質錐體神經元、紋狀體投射神經元和紋狀體中間神經元的GABA釋放頻率，而D2樣受體能降低紋狀體膽堿能神經元乙酰膽堿的釋放〔23〕。激活D1受體減少紋狀體投射神經元的興奮性，而D2受體信號則能提高興奮性〔24〕。因此DR可通過調節神經遞質釋放、改變釋放頻率、改變對神經元的投射等方法調節神經元的興奮性。

4　 DR的信號傳導機制

DR在前額葉皮質和紋狀體中的作用差異與其信號傳導機制有關，DA信號傳導機制十分復雜，涉及很多分子，包括激酶、磷酸酶、轉錄因子、離子通道和膜受體等。

在一般情況下，D1樣受體通過激活AC和通過Gαs/Gαolf連接蛋白，增加細胞內cAMP水平，再激活PKA; D2樣受體激活Gαi和Gαo，抑制AC從而抑制cAMP傳導信號和PKA的激活〔8〕。PKA的一個主要靶標是多巴胺和環磷酸腺苷調節的磷蛋白(DARPP-32)，DARPP-32在DA應答區域紋狀體和皮質神經元中高度表達，對下游信號轉導通路起重要作用。DARPP-32整合神經遞質信號，可雙向調節PKA活性，當被PKA磷酸化后，DARPP-32通過抑制蛋白磷酸酶1(PP1)增強PKA信號途徑，從而調節下游通路。相反，在D2樣受體刺激下，蛋白磷酸酶2B(PP2B)可使DARPP-32去磷酸化，從而抑制PKA信號〔8〕。見圖1。PKA也可通過磷酸化調節電壓門控K+、Na+和Ca2+通道、離子型谷氨酸、GABA受體和轉錄因子也，進而調節D1樣受體，增加CREB表達;此外，細胞外調節蛋白激酶(ERK)被D1受體激活后可增強CREB信號通路〔25〕。在前額葉皮質和紋狀體中DA信號的不同作用與DA受體的分布差異關系密切，腦區中DARPP-32的表達量高低很可能是影響信號作用的另一個關鍵因素。

圖1　 DA受體招募的cAMP/PKA依賴途徑示意圖

DR也可以不依賴cAMP/PKA信號途徑，通過調節細胞內Ca2+水平，從而調節配體和電壓門控離子通道，例如D2類受體激活時，通過釋放G蛋白異源三聚體Gβγ亞基對效應蛋白進行調控，與膜結合的Gβγ亞基可以沿質膜擴散直接激活離子通道或第二信使。因此，DA受體的調節作用還可以通過Gβ/Gγ蛋白和其他的受體〔7〕而得以體現。D1樣受體激活能增強細胞內Ca2+水平，導致細胞膜去極化。此外，D1樣受體刺激能增強紋狀體突觸中N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)的作用，誘發興奮性突觸后電流，而D2樣受體無此作用。

在伏隔核和前額葉皮質神經元的培養中，D1受體通過PKA增加表面α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPAR)數量，而D2受體激動劑可降低表面AMPA受體的表達水平〔26〕，但是激活DR不足以改變突觸后AMPA受體數量或電導率。DA可能與其他信號分子協同作用，促進突觸AMPA與受體結合〔8〕。

5　結語

DA在大腦各區中功能不同，在各種疾病中的作用機制還不是十分清楚。改變DA信號途徑可影響突觸的形成、神經元的增殖，遷移和分化、遞質的釋放和神經元的興奮性，從而影響前額葉皮質和紋狀體神經環路。此外，D1和D2受體在這些過程中存在的差異，與傳導機制和區域特異性是分不開的，同時與其受體豐度差異也是有一定關系的，本文主要論述了D1受體、D2受體在紋狀體和前額葉皮質中的作用以及相關的信號通路，但在不同腦區的詳細分子機理依然沒有定論。

除DA神經遞質外，5-羥色胺也可以改變神經元生長和軸突生長途徑〔27〕。此外，乙酰膽堿能調控海馬神經元的突觸可塑性，α7煙堿受體可以調節海馬神經元軸突生長〔28〕，去甲腎上腺素系統對齒狀回的突觸可塑性起重要作用。因此，未來的研究應綜合探討多種遞質之間的協調作用以完善整個理論體系。

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〔2014-10-11修回〕

(編輯郭菁)

通訊作者:白潔(1966-)，女，教授，博士生導師，主要從事神經退行性疾病和毒品成癮分子機制研究。

基金項目:國家自然科學基金(No. 81160162，U1202227);云南省高等學校分子神經生物學創新團隊

〔文章編號〕1005-9202(2015)20-5950-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 136

〔文獻標識碼〕A

〔中圖分類號〕R742; R971