阿托伐他汀治療多囊卵巢綜合征與患者25-羥維生素D水平的關系*

賈新轉，魏蘭

（1.河北醫科大學第四醫院，河北 石家莊 050011；2.河北省胸科醫院，河北 石家莊 050041）

阿托伐他汀治療多囊卵巢綜合征與患者25-羥維生素D水平的關系*

賈新轉1，魏蘭2

（1.河北醫科大學第四醫院，河北 石家莊 050011；2.河北省胸科醫院，河北 石家莊 050041）

目的探討阿托伐他汀治療多囊卵巢綜合征（PCOS）時，患者血清25-羥維生素D（25-OHD）水平與睪酮、穩態模型胰島素抵抗（HOMA-IR）指數及超敏C反應蛋白（hsCRP）相關性。方法選擇PCOS患者50例，隨機分為2組，每組各25例。對照組給予安慰劑治療；實驗組給予阿托伐他汀治療；治療周期均為3個月。測定治療前后25-OHD、睪酮、HOMA-IR及hsCRP，并分析25-OHD與睪酮、HOMA-IR和hs-CRP的相關性。結果實驗組治療后與治療前比較，25-OHD升高，睪酮、HOMA-IR及hs-CRP均降低（P＜0.05），治療后25-OHD與hsCRP呈負相關（P＜0.05）；對照組治療前后25-OHD、睪酮、HOMA-IR及hs-CRP差異無統計學意義（P＞0.05）。結論阿托伐他汀可改善PCOS患者的胰島素抵抗（IR）和高雄血癥，對預防其發生遠期心血管疾病有益，可能與25-OHD升高有關。

阿托伐他汀；多囊卵巢綜合征；25-OHD

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡女性一種常見的內分泌代謝紊亂綜合征。已有研究證實PCOS患者25-羥維生素D（25-OHD）不足，25-OHD低水平與肥胖及胰島素抵抗（insulin resistance，IR）相關[1]。目前有研究表明[2-3]他汀類藥物可改善PCOS患者脂代謝紊亂、高雄激素血癥（高雄血癥）及炎癥反應，降低其遠期心腦血管疾病的風險。他汀類藥物具有多效作用，其機制之一可能是通過25-OHD介導的[4]。國內尚無關于阿托伐他汀是否可增加PCOS患者血清25-OHD水平的研究。本研究應用阿托伐他汀治療PCOS，分析其治療前后血清25-OHD水平、睪酮、穩態模型評估的胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）、超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP）等，為治療PCOS提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2014年6月-2014年9月在本院生殖中心初次就診PCOS的50例患者作為研究對象。PCOS診斷依據鹿特丹標準[5]：臨床和（或）生化提示高雄血癥，月經稀發/閉經，B超提示多囊卵巢。并滿足以下條件：①年齡18～35周歲；②無糖尿病、高血脂癥、心血管疾病及惡性腫瘤等并發疾病；無其他疾病所致高雄血癥；③近3個月內均未應用維生素D、避孕藥及二甲雙胍等影響實驗結果的藥物；④除外阿托伐他汀禁忌證（嚴重肝臟疾病、妊娠、哺乳及藥物過敏等）。本研究經醫院倫理委員會的批準，所有研究對象均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

將50例PCOS患者隨機分為兩組，每組各25例。對照組口服安慰劑（淀粉片）20 mg/d，3個月，實驗組口服阿托伐他汀20 mg/d，3個月。兩組均在治療前、治療3個月后的月經周期第2天，抽取晨空腹靜脈血，應用酶聯免疫法測定各指標（睪酮、hsCRP及25-OHD）；測定75 g葡萄糖口服糖耐量實驗（OGTT）（于0、0.5、1、1.5及2 h測血糖及胰島素），計算HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mIU/L）/22.5。抽血后測凈身高、體重，計算體重指數[BMI=體重（kg）/身高（m）2]。兩組患者的年齡差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，用兩獨立樣本的K-S檢驗、兩配對樣本的Wilcoxon符號秩檢驗及Pearson相關性檢驗分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后BMI、25-OHD、睪酮、HOMA-IR及hsCRP變化

治療前，實驗組與對照組比較，BMI（P=0.910）、25-OHD（P=0.700）、睪酮（P=0.280）、HOMA-IR（P= 0.690）、hsCRP（P=0.270）差異無統計學意義（P＞0.05）。實驗組治療前后比較，25-OHD升高（P=0.007）、睪酮（P=0.007）、HOMA-IR（P=0.007）及hsCRP（P= 0.007）降低，差異有統計學意義（P＜0.05），BMI（P= 0.680）無明顯變化（P＞0.05）；對照組治療前后比較，BMI（P=0.356）、25-OHD（P=0.660）、睪酮（P=0.490）、HOMA-IR（P=0.380）、hsCRP（P=0.310）均無顯著變化（P＞0.05）見附表。

附表 BMI、25-OHD、睪酮、HOMA-IR及hsCRP的比較（±s）

附表 BMI、25-OHD、睪酮、HOMA-IR及hsCRP的比較（±s）

注：?與治療前比較，P＜0.05

組別BMI/（kg/m2）25-OHD/（ng/ml）睪酮/（ng/ml）HOMA-IRhsCRP/（mg/L）對照組治療前29.44±1.0613.50±0.444.36±0.093.03±0.235.87±0.82治療后實驗組29.21±1.0913.53±0.424.35±0.073.08±0.195.91±0.81治療前29.81±0.9513.46±0.374.32±0.103.10±0.205.80±0.82治療后29.85±0.8731.1 6±0.65?2.90±0.06?2.42±0.15?3.38±0.68?

2.2 兩組治療前后25-OHD與睪酮、HOMA-IR及hsCRP的相關性

實驗組治療后25-OHD與hsCRP呈負相關（相關系數-0.938，P＜0.05）；25-OHD與睪酮（相關系數0.34）、HOMA-IR（相關系數0.16）均無相關（P＞0.05）。對照組治療后25-OHD與hsCRP（相關系數-0.14）、睪酮（相關系數0.23）、HOMA-IR（相關系數0.11）均無相關（P＞0.05）。

3 討論

IR和高雄血癥是PCOS內分泌與代謝紊亂的中心環節。越來越多的研究證實，25-OHD與IR和高雄血癥呈負相關。血清鈣離子與25-OHD的異常可能參與PCOS的發病[6]。本研究提示阿托伐他汀治療組患者，睪酮、HOMA-IR、hs-CRP及25-OHD等指標均有顯著變化（P＜0.05），提示IR和高雄血癥有所改善，與SATHYAPALAN等[2]研究結果相似。目前體外實驗提示他汀類藥物抑制膽固醇的合成，從而使孕酮及睪酮前體合成減少[7]，降低血清睪酮水平；并可改善胰島素抵抗；同時可激活AMP依賴的蛋白激酶（AMPK），調節體內代謝及炎癥介質[8]。但也有研究提出他汀類藥物的臨床效益不能單獨歸因于降低膽固醇，而是其多效作用，其機制之一可能是通過25-OHD介導的[4]。

有研究表明，25-OHD具有炎癥反應抑制劑的作用[9]。在健康人及風濕性關節炎患者中25-OHD濃度與CRP呈負相關[10]。本研究中，阿托伐他汀治療組25-OHD水平顯著升高，并與hsCRP（預測心腦血管疾病的危險因子）的改善相關。考慮為他汀類藥物與25-OHD抑制炎癥的作用機制相同[4]，他汀類藥物消除維生素D參與的炎癥過程，導致血清維生素D升高[11]。但其具體分子機制需進一步探討。

因PCOS患者多存在脂代謝紊亂，其發生高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的風險是正常人群的7倍[12]。同時有文獻表明25-OHD低水平與心肌梗死高風險相關[13]。本研究提示阿托伐他汀治療組患者血清25-OHD水平顯著升高（P＜0.05）。推測他汀類藥物預防PCOS患者發生遠期心血管疾病除其降脂作用外，可能與其25-OHD濃度增加有關。

在本研究中，阿托伐他汀治療組25-OHD與睪酮、HOMA-IR無明顯相關，因樣本量較少，需擴大樣本量進一步研究。

綜上所述，阿托伐他汀可改善PCOS患者的IR與高雄血癥，預防其發生遠期心血管疾病，可能與25-OHD升高有關，具體分子機制需進一步研究探討。

[1]HAHN S,HASELHORST U,TAN S,et al.Low serum 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with insulin resistance and obesity in women with polycystic ovary syndrome[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes,2006,114(10):577-583.

[2]SATHYAPALAN T,KILPATRICK ES,COADY AM,et al.The effect of atorvastatin in patients with polycystic ovary syndrome:a randomized double-blind placebo-controlled study[J].J Clin Endocrinol Metab,2009,94(1):103-108.

[3]KAYA C,PABUCCU R,CENGIZ SD,et al.Comparison of the effects of atorvastatin and simvastatin in women with polycystic ovary syndrome:A prospective,randomized study[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes,2010,118(3):161-166.

[4]GRIMES DS.Are statins analogues of vitamin D[J].Lancet,2006, 368(9529):83-86.

[5]RotterdamEshre/asrm-SponsoredPCOSConsensusWorkshop Group.Revised2003consensusondiagnosticcriteriaand long-termhealthrisksrelatedtopolycysticovarysyndrome (PCOS)[J].Hum Reprod,2004,19(1):41-47.

[6]THYS-JACOBS S,DONOVAN D,PAPADOPOULOS A,et al. Vitamin D and calcium dysregulation in the polycystic ovarian syndrome[J].Steroids,1999,64(6):430-435.

[7]KUMAR AS,BENZ CC,SHIM V,et al.Estrogen receptor-negative breast cancer is less likely to arise among lipophilic statin users[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2008,17(5):1028-1033.

[8]KOH KK,SAKUMA I,QUON MJ.Differential metabolic effects of distinct statins[J].Atherosclerosis,2011,215(1):1.

[9]NAGPAL S,NA S,RATHNACHALAM R.Noncalcemic actions of vitamin D receptor ligands[J].Endocrine Reviews,2005,26(5): 662-687.

[10]OELZNER P,M?LLER A,DESCHNER F,et al.Relationship between disease activity and serum levels of vitamin D metabolites and PTH in rheumatoid arthritis[J].Calcif Tissue Int,1998, 62(3):193-198.

[11]SATHYAPALAN T,SHEPHERD J,ARNETT C,et al.Atorvastatin increases 25-hydroxy vitamin D concentrations in patients with polycystic ovary syndrome[J].Clinical chemistry,2010,56 (11):1696-1700.

[12]KIDSON W.Polycystic ovary syndrome:A new direction in treatment[J].Med J Aust,1998,169(10):537-540.

[13]GIOVANNUCCI E,LIU Y,HOLLIS BW,et al.25-Hydroxyvitamin D and risk of myocardial infarction in men:a prospective study[J].Archives of Internal Medicine,2008,168(11):1174-1180.

（申海菊 編輯）

Relationship between Atorvastatin therapy and change of 25-OHD level in patients with polycystic ovary syndrome*

Xin-zhuan JIA1,Lan WEI2
(1.The fourth Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang,Hebei 050011,P.R.China; 2.Hebei Provincial Chest Hospital,Shijiazhuang,Hebei 050041,P.R.China)

【Objective】To investigate the correlations between serum 25-OHD level and testosterone, HOMA-IR and hsCRP during Atorvastatin therapy in polycystic ovary syndrome(PCOS)patients.【Methods】In this study,50 cases with PCOS were collected and randomly divided into two groups with 25 cases in each group.The control group was given placebo for three months.The experimental group was given Atorvastatin therapy for three months,too.The levels of 25-OHD,testosterone,HOMA-IR and hsCRP were measured before and after treatment.The correlations between 25-OHD and testosterone,HOMA-IR and hs-CRP were analyzed.【Results】In the experimental group the level of 25-OHD increased,while the levels of testosterone,HOMA-IR and hs-CRP decreased after treatment(P＜0.05).The level of 25-OHD was negatively correlated with hsCRP after treatment in the experimental group(P＜0.05).In the control group the levels of 25-OHD,testosterone,HOMA-IR and hs-CRP showed no significant differences before and after treatment(P＞0.05).【Conclusions】Atorvastatin can improve IR and biochemical hyperandrogenemia in PCOS patients,and prevent long-term cardiovascular diseases.These may be related to the increase of 25-OHD.

Atorvatatin；polycystic ovary syndrome；25-OHD

R711.75

B

1005-8982（2015）29-0070-03

2015-01-06

河北省醫學科學研究課題計劃（No：20130239）

魏蘭，E-mail：1134979643@qq.com