Wada試驗與fMRI在顳葉癲癇術前評估中的研究進展

周 律 程宏偉

顳葉癲癇系指起源于顳葉的有簡單部分發作或復雜部分發作或繼發性全身發作特征的癲癇，多數引起顳葉癲癇的病因為顳葉內側的硬化、皮質發育不良、腦腫瘤以及腦血管病變等，通常藥物效果不佳而需要手術治療，手術療效則主要取決于癲癇病灶的精確定位，又由于顳葉結構與記憶、語言等功能關系密切，良好的術前評估是保證手術療效及避免術后神經功能損害的關鍵。

顳葉癲癇最經典的術前評估手段是頸內動脈注射異戊巴比妥試驗即Wada試驗，但近年來顳葉癲癇的腦功能顯像技術發展迅速，常用的包括基于血氧濃度依賴對比技術的功能磁共振即BOLD功能磁共振(BOLD－fMRI)，磁共振波譜成像(MRS)，彌散張量成像(DTI)，其他還包括正電子斷層顯像(PET)和單光子發射電子計算機斷層掃描(SPECT)等，其中研究最廣和最深入的就是BOLD－fMRI。下面就這兩種最經典和最熱門的術前評估及療效預測手段的研究現狀，做一綜述。

1 W ada試驗與顳葉癲癇

Wada試驗最早由Juhn AtsushiWada博士在1949年引入臨床［1］，分別通過兩側頸內動脈注射異戊巴比妥導致交替性左右側大腦半球短期麻醉，用來評價未麻醉側大腦半球的語言和記憶功能，由于其采用了選擇性半球腦功能失活，最佳地模擬了手術切除的狀態，被廣泛應用于顳葉癲癇的術前評估及療效預測［2］，經過幾十年的臨床應用和驗證，Wada試驗被認為是癲癇外科手術前語言功能優勢側判定的“金標準”［3］。

癲癇外科手術前常采用Wada試驗對患者進行術前功能優勢側判定，以預知手術切除造成語言功能和記憶功能損害發生的風險。但是現今全世界范圍內異戊巴比妥的短缺限制了Wada試驗的應用，國內外學者使用其他藥物如美索比妥、丙泊酚、依托咪酯等代替，也取得了良好的效果［4－7］。任連坤等［4］在應用Wada試驗定側語言區和評價半球記憶功能的研究中，所有14例顳葉癲癇患者均成功定側了語言半球，其中13例患者有效評價了半球記憶功能，采取切除擬切除側后患者能維持67%以上的記憶功能的原則，選擇標準前顳葉切除術或者選擇性杏仁海馬切除術，術后患者均未出現語言功能障礙及明顯記憶障礙。Yu等［8］在一項分析77例說漢語的成人癲癇患者的研究中發現，所有77例患者均接受前顳葉切除術，其中70例成功經過Wada記憶測試的患者的術前Wada不對稱指數(WAI)越小，術后出現言語智商(VIQ)下降的可能性越大，其他7例未成功通過Wada記憶測試的患者出現VIQ損害的概率更大，說明Wada記憶測試對于術后VIQ的改變是個良好預測工具。這些研究均成功的驗證了Wada試驗可在顳葉癲癇的術前評估與療效預測中起到關鍵作用，為最終達到癲癇術后無發作、無明顯功能障礙和最大程度改善患者生活質量的目標，提供了有力保障。

Wada試驗作為癲癇外科術前的語言功能定側中的“金標準”地位，得到全世界學者的肯定，但是Wada對于預測評估記憶功能的價值，仍然存在爭議，國外有研究表明Wada試驗在記憶功能方面有較好的預測價值和重復性［9］;但是另外一些研究提醒我們注意在語言半球麻醉下的記憶功能評分可能不準確，在記憶功能評估和預測方面應用價值不大［10－12］，究其原因可能是，顳葉內側結構由脈絡膜前動脈或大腦后動脈供血，而頸內動脈注射致使75%的患者的內側顳葉不會被麻醉，而這些結構恰恰在記憶環路中非常重要［13］。

Wada試驗具有一定的侵襲性，Tobias等［14］在一項667例經受Wada試驗的癲癇患者的回顧性分析中發現，10.9%的患者出現了并發癥，其中最多的為腦病(7.2%)，其他依次為癲癇發作 (1.2%)、中風(0.6%)、短暫腦缺血病變(0.6%)，另外還有過敏和感染可能，再加上操作的復雜性、費用昂貴以及記憶功能評估的不確定性，所以近年來，越來越多的非侵襲性檢查手段(如 fMRI、MEG、PET－CT)廣泛應用于臨床來取代Wada試驗，歐美兩項關于多家癲癇中心的調查發現，Wada試驗的應用率均不足50%，甚至部分被調查者應用少于25%［15，16］。Wada試驗作為癲癇術前評估方法在國外已有六十余年歷史，在我國卻只有少數的嘗試性的工作。盡管如此，Wada試驗還是作為“金標準”來驗證新的非侵襲性檢查關于語言優勢側定位的準確性。

2 功能磁共振與顳葉癲癇

功能磁共振廣義上包含很多種，如BOLD功能磁共振、磁共振波譜成像、彌散加權成像、彌散張量成像及灌注加權成像(PWI)等。但臨床上常用于顳葉癲癇功能區定側定位的是BOLD功能磁共振(以下簡稱fMRI)。fMRI是基于血氧濃度依賴對比的技術，當神經組織功能活動或興奮時，局部腦血量增多，毛細血管床內含氧血紅蛋白含量增加，高于脫氧血紅蛋白，通過一系列的快速掃描可捕捉瞬間的局部血流動力學變化，對癲癇灶的定位及功能定側定位有良好的價值，近年來被越來越多地應用于顳葉癲癇的術前及預后評估［17］。

2.1 語言功能磁共振 前顳葉在語義整合方面有重要作用，其切除可能導致術后語言能力下降的風險增大，而前顳葉切除術又是顳葉癲癇的標準治療術式之一，優勢半球的前顳葉切除術可能帶來選擇性的語言缺陷，因此術前對患者語言優勢半球的確認以及語言功能的定位至關重要。語言中樞的活動會導致相應腦區的血流動力學改變，這在癲癇患者執行語言任務的過程中可以顯示出來。因此，沒有明顯MRI信號增強的區域是可能被安全切除的。國外一項研究提示前顳葉可靠的激活圖可能有助于預測前顳葉切除術后語言功能的改變［18］，國內高翔等［19］在功能磁共振在顳葉癲癇語言皮層的定位研究中，成功定位12例顳葉癲癇患者的語言優勢半球，采用癲癇灶位于優勢半球的病例接受選擇性海馬杏仁核切除術，癲癇灶位于非優勢半球的病例接受前顳葉切除術的方法，所有患者在術后的評估中均未顯示語言功能障礙。國外Jagriti等［20］利用fMRI所得的結果計算偏利指數可以確定語言優勢半球，與作為“金標準”的Wada試驗的符合率可達90%以上。

2.2 記憶功能磁共振 顳葉癲癇患者術前記憶功能的評估一直以來就是研究的熱點，記憶分為長期記憶和短期記憶，其中又可細分為情緒記憶、工作記憶、程序記憶等，眾多研究揭示了顳葉內側結構如海馬及杏仁核在不同的記憶環路中均起到了關鍵性的作用，例如柏亞等［21］關于正常人的情緒記憶功能磁共振研究中顯示，雙側的杏仁核均與情緒記憶增強效應顯著相關，并且右側杏仁核較左側杏仁核更傾向于與情緒記憶增強效應相關，這一點與國外的研究一致，后者運用恐懼面孔fMRI模式評估了54例顳葉癲癇患者術前及術后狀況，結果發現術前評估中右側杏仁核激活的患者經受右側前顳葉切除術后會導致術后情緒記憶損害［22］。現有的大部分研究［23－25］都認為，那些同側更大激活區域的患者較那些對側顳葉激活的患者面臨術后文字記憶下降的風險更大，這些都為癲癇外科醫生術前評估提供了依據。

近年來，一些研究結果表明:術前記憶fMRI可作為對前顳葉切除術后詞匯及視覺記憶下降的強大預測工具。如Sophie等［23］發現，延遲fMRI記憶任務相比Wada試驗能更好地預測個體術后詞匯記憶功能。我國學者王麗敏等［5］在研究中也發現8例左前顳葉切除的癲癇患者術后記憶商數、詞匯匹配以及智力改變與fMRI詞匯記憶內側顳葉功能偏側化指數呈顯著相關，而與Wada試驗功能偏側化指數無相關性，從而說明相比于Wada試驗，fMRI記憶功能偏側化指數在預測患者術后詞匯記憶下降的過程中敏感性更高。

3 W ada試驗與功能磁共振

前面所述，Wada試驗是侵襲性檢查，有導致嚴重并發癥的可能性，故而研究者們將目光投向以fMRI為代表的非侵襲性檢查上，并且有了顯著的成果，尤其在顳葉癲癇患者的語言定側術前評估中，fMRI是最廣泛的研究選擇，并且已有部分學者將其從研究工具轉化為臨床工具［26］，已有的一項關于優勢語言半球定側的Meta分析中表明相比于Wada試驗，fMRI的敏感性和特異性可分別達到83.5%和88.1%［27］。盡管 fMRI應用于大部分患者都取得了良好的術前評估效果，但是J?rg等［28］注意到在存在非典型語言的患者中，雙側fMRI激活模式設定的VOI－LI(興趣容積－偏側指數)閾值不一樣，可能導致結構很大的差別，提示我們語言定側fMRI可靠程度并沒有達到完全令人放心的程度。

對于記憶fMRI，研究人員開發出不同的記憶任務模塊，如特殊材料記憶模塊、Block設計和事件關聯模塊、Novelty和重復任務模塊，運用不同的記憶任務模塊測試，不同的研究人員得出來研究結果可能不一致，一些研究支持fMRI比Wada試驗在預測術后記憶損害方面更加敏感［10，11，21］，而另一項研究結果卻相反［8］，但是這也受其他諸如患者的合作程度、受教育程度、掃描的脈沖序列等因素的影響。總之，fMRI常規應用于預測術后記憶下降因為多種多樣的研究模式、差異分析及結果分析而受到限制。基于現有的研究，fMRI還不能取代Wada試驗在顳葉癲癇患者的術前評估中的位置。還需要大宗的多中心研究一組同時具有高敏感性和高特異性理想的記憶任務模塊去挖掘fMRI最大的潛能。

4 展望

目前，預測潛在的術后功能缺失還主要依賴于神經電生理技術和Wada試驗，fMRI作為獨立的工具還是有種種缺陷。但磁共振功能成像在顳葉癲癇術前評估應用上發展迅速，隨著磁共振技術的進步和研究的深入，可以預見，各種非侵襲性技術的聯合應用可為顳葉癲癇患者提供更多的術前評估及預后信息并且提高其敏感性及準確性，進而完全取代具有侵襲性的Wada試驗。

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(2014－06－08收稿 2014－08－25修回)