重組人血小板生成素治療卵巢癌患者泰素聯合卡鉑化療后血小板減少的臨床觀察

楊頌

（泰州市人民醫院腫瘤內科一科，江蘇泰州 225300)

重組人血小板生成素治療卵巢癌患者泰素聯合卡鉑化療后血小板減少的臨床觀察

楊頌

（泰州市人民醫院腫瘤內科一科，江蘇泰州 225300)

目的觀察重組人血小板生成素（特比澳，沈陽三生制藥公司）治療使用“泰素”聯合“卡鉑”化療后所致外周血中血小板降低的卵巢癌患者的不良反應和療效。方法采用病例自身對照研究，對卵巢癌患者首次化療周期應用“泰素”聯合“卡鉑”標準一線化療方案治療后血小板≤50×10^9/L的29例患者作為對照組，于第2個周期應用“泰素”聯合“卡鉑”化療結束后24小時開始給予“特比澳”治療，15000U/天，連續使用7天。若血小板未上升或上升幅度較小，則最多可延長使用“特比澳”至14天；使用“特比澳”治療后復查血常規，其中血小板計數≥100×10^9/L或絕對數升高≥50×10^9/L，即可暫停使用，此組作為特比澳組。結果特比澳組化療后血小板最低值高于對照組（P＜0.05）；特比澳組血小板恢復至100×10^9/L的天數明顯少于對照組（P＜0.01）。對照組有6名卵巢癌患者在化療后需要輸注新鮮血小板補充治療，而特比澳組無病例需要輸注。化療后患者肝腎功能、凝血功能等指標的變化無明顯差異，不良反應輕微，僅個別出現發熱、寒戰或頭暈。結論“特比澳”可用于治療卵巢癌患者應用“泰素”聯合“卡鉑”化療后出現的外周血血小板降低，并能促進血小板恢復生成，減少患者輸注血小板的發生，不良反應輕微。

卵巢癌；血小板減少；重組人血小板生成素；泰素聯合卡鉑化療

卵巢癌為女性常見惡性腫瘤。近幾年來，在婦女生殖系統癌瘤中，卵巢癌是造成死亡原因最高的一種腫瘤。化療治療在卵巢癌治療中占有重要地位。“泰素”聯合“卡鉑”化療作為卵巢癌的一線治療方案，應用廣泛，但患者在應用此方案化療后常常出現骨髓抑制，病因源于“卡鉑”對于血小板的生成抑制較著，血小板減少可導致多種并發癥，其中致出血風險增加最為棘手。使得卵巢癌患者化療藥物使用劑量受到明顯限制，更有甚者被迫推遲化療用藥時間或中斷化療治療，進而影響治療效果[1]。國內外臨床研究證明[2]，重組人血小板生成素(特比澳，recombi-nant human thrombopoietin)具有明確的刺激血小板形成功能，并能增加外周血中的血小板數量，促進化療后血小板盡快恢復，耐受性和安全性較好，能夠使患者盡快降低血小板減少所引起的出血風險。我們采用病例自身對照的研究方法，觀察卵巢癌患者應用“泰素”聯合“卡鉑”標準方案化療所致血小板減少后使用血小板生成素(特比澳，沈陽三生制藥公司產品)治療29例患者的療效和不良反應。

1 資料與方法

1.1 臨床資料入選條件為病理學確診為卵巢癌患者，共29例，均為泰州市人民醫院腫瘤內科一科2013年10月至2014年10月收治患者，均為術后輔助化療患者，均為女性，血常規、肝腎功能正常，年齡42～73歲，中位年齡61歲，化療方案選擇“泰素（175mg/m2，靜脈滴注D1）+卡鉑（AUC選取6）”的標準一線化療方案，預計生存期至少為6個月，ZPS評分≤2分，首次化療周期化療后血小板≤50×10^9/L，后續治療至少還需要接受2個周期以上的“TP”方案化療，血小板計數的最高值不超過300×10^9/L，心肺功能無障礙，血生化中肝、腎功能均正常，無活動性出血及血栓病史，無急性感染病史，所有患者均已簽署特殊治療知情同意書。

1.2 治療方法治療方法采用病例自身對照研究，首次化療周期應用“泰素”聯合“卡鉑”治療，血小板下降設為對照組。于次周期化療結束后24小時，開始“特比澳”（rhTPO，沈陽三生制藥公司）皮下注射，15000u/天，連續使用7天；該組在使用“特比澳”治療后復查血常規提示血小板數≥100×10^9/L或血小板絕對數升高50× 10^9/L，即可停止使用“特比澳”皮下治療。兩個周期輔助用藥及化療方案均一致；化療后隔日復查血常規，若血小板＜20×10^9/L，給予輸注“新鮮血小板”。每天觀察患者用藥后出現的體征和癥狀，必要時可以添加輔助檢查。

1.3 觀察指標為“泰素”聯合“卡鉑”化療治療后外周血血小板的最低值，血小板恢復至100× 10^9/L所需要的時間，新鮮血小板輸注病例以及患者用藥后出現的藥物不良反應，如畏寒發熱、頭暈乏力、心律失常、水鈉潴留、心力衰竭等。

1.4 統計學處理應用SPSS 11.00軟件處理相應數據，兩組間比較采用配對t檢驗，P＜0.05，差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 血小板相關指標的變化特比澳組血小板最低值高于對照組（P＜0.05），差異有統計學意義；特比澳組血小板恢復至100×10^9/L的時間少于對照組（P＜0.01），差異有統計學意義；對照組化療后6例需輸注血小板，特比澳組無患者需要輸注血小板，見表1。

2.2 不良反應本周實驗的29例卵巢癌患者使用特比澳后3例出現不良反應，其中發熱、寒戰2例，頭暈1例，對癥處理后患者癥狀消失或者能耐受。未出現心衰、心律失常、水鈉潴留等嚴重不良反應。

3 討論

表1 特比澳組與對照組療效比較

卵巢癌為女性常見惡性腫瘤，近幾年來，發病率和病死率呈上升趨勢，以紫杉類藥物聯合鉑類藥物的聯合化療作為卵巢癌的一線化療方案，使卵巢癌患者生存期得到延長。在臨床工作中，使用化療藥物或多次化療后易出現骨髓抑制，導致血小板不同程度的降低，增加出血風險，危及患者生命，影響患者化療藥物的使用劑量強度，更有甚者因為骨髓抑制被迫推遲用藥時間或中斷化學治療，臨床中尤以紫杉類藥物聯合鉑類藥物的聯合化療方案對骨髓抑制作用較為明顯。目前在臨床中，治療血小板減少癥使用的藥物主要是“白介素-11”及必要時輸注“新鮮血小板”，但“白介素-11”副反應大，易發生水鈉潴留，尤其對老年患者會增加心律失常的發生，且提升血小板效果不佳。輸注血小板治療價格昂貴且多次輸注新鮮血小板易產生血小板相關及特異性抗體、輸血相關移植物抗宿主病、感染血液學疾病等，從而嚴重限制了血小板輸注的使用[3]。

“特比澳”是利用基因工程技術在哺乳動物細胞中表達的全長經過完整糖基化修飾的糖蛋白分子，結構與天然TPO完全一致［4，5］。TPO系祖細胞表達受體c-mpl的配體，具有系特異性，其為更原始造血細胞的極為重要的調節因子[6]。在體外的多項研究結果表明，TPO不但可以促進巨核細胞增殖與分化成熟，還可以促進巨核系集落形成單位（CFU-MK）增殖，從而增加巨核細胞倍性和體積以及血小板特異性抗原的表達[7]。本對照研究采用“特比澳”對29例卵巢癌患者使用“泰素”聯合“卡鉑”標準方案化療治療后血小板≤50×10^9/L的患者進行自身對照研究，研究結果顯示在化療結束后24小時候立即皮下注射“特比澳”可明顯縮短血小板減少的持續時間、減輕化療后血小板降低的程度。TPO并不能加快血小板自成熟的巨核細胞中釋放，“特比澳”的治療效果在臨床工作中仍顯稍緩慢，遠低于粒細胞集落刺激因子的升白細胞治療的起效時間，已有研究者采取更早的給藥時間，甚至于在化療前預防性給予特比澳治療，這將有可能彌補TPO起效緩慢的不足之處。

在本研究中，特比澳組在化療后給予“特比澳”皮下注射治療，并未發現對患者心電圖、肝腎功能、凝血功能等指標有所影響。參與本次研究的29例卵巢癌患者中僅3例出現與“特比澳”相關的不良反應，如寒戰、發熱、頭暈等，癥狀較輕，對照處理后可緩解或能忍受。并未發現心衰、心律失常、體液潴留等較嚴重的不良反應，故認為特比澳不良反應較輕，臨床能夠接受。

綜上所述，“特比澳”可以減輕卵巢癌患者在使用標準一線方案“泰素+卡鉑”聯合化療后所引起的骨髓抑制，降低血小板下降程度并縮短血小板降低的持續時間，避免或減少輸注“血小板懸液”，且安全性高，不良反應輕微，值得臨床推廣應用。

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（責任編輯 劉紅）

Clinical Observation of Recombinant Human Thrombopoietin in the Treatment of Patients with Ovarian Cancer Paclitaxel and Carboplatin Chemotherapy Thrombocytopenia

YANG Song
(Taizhou People’s Hospital,Taizhou Jiangsu 225300,China)

The TPO can be used for the treatment of ovarian cancer were treated by“taxol”combined with carboplatin therapy after peripheral blood platelet decreased,and can promote the recovery of platelet formation and reduce the number of patients with platelet transfusion,adverse reactions slightly.

ovarian cancer;thrombocytopenia;recombinant human thrombopoietin;taxol plus carboplatin chemotherapy

R737.31

A

1671-0142（2015）05-0053-03

楊頌(1986-)，男，江蘇泰州人，住院醫師.