卡馬西平 托吡酯與丙戊酸鈉治療腦炎繼發(fā)癲癇的療效分析

郭改艷 楊增燁

延安大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 延安 716000

癲癇是一種由不同原因引起的嚴重腦部疾病，癲癇的發(fā)生和發(fā)展與離子通道、氨基酸、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶、神經(jīng)肽、突觸與縫隙連接及遺傳等多種因素具有相關(guān)性［1］。引發(fā)癲癇的病因較多，而病毒性腦炎是引發(fā)癥狀性癲癇的最常見病因，癲癇發(fā)作也可成為病毒性腦炎患者最早和惟一的臨床表現(xiàn)，對于腦炎后癲癇若不及時采取必要的控制措施，患者原發(fā)病腦炎引發(fā)的不可逆性腦損傷可能會進一步加重，甚至可引發(fā)患者出現(xiàn)多系統(tǒng)損害［2］。藥物治療是癲癇治療的主要方法，而患者個體差異使藥物產(chǎn)生的治療作用和不良反應均存在較大差異，在腦炎繼發(fā)癲癇的治療中，合理選擇并科學應用抗癲癇藥物已成為一項重要問題。本研究針對卡馬西平、托吡酯與丙戊酸鈉治療腦炎繼發(fā)癲癇的療效進行觀察和分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010-01—2013-12我院診斷收治的腦炎繼發(fā)癲癇患者60例為研究對象，均符合國際抗癲癇協(xié)會頒布的癲癇綜合征診斷標準（2001），均未經(jīng)抗癲癇藥物治療或治療時間短于6周，入組前1a內(nèi)癲癇發(fā)作數(shù)超過2次，均經(jīng)腦電圖檢查有癲癇放電典型現(xiàn)象，經(jīng)CT、MRI等影像學檢查未見顱內(nèi)有占位性病變。排除因非腦炎原因引起的癲癇病例。其中部分發(fā)作12例，復雜發(fā)作19例，原發(fā)全面強直陣攣發(fā)作12例，部分發(fā)作繼發(fā)全身發(fā)作17例。隨機分為A、B、C 3組，每組20例。A組男13例，女7例，年齡18～66歲，平均（34.1±11.9）歲，病程1～15a；B組男14例，女6例，年齡17～67歲，平均（35.8±10.2）歲，病程1～16a；C組男13例，女7例，年齡17～69歲，平均（36.7±11.3）歲，病程2～15a。3組患者在性別構(gòu)成、年齡、病程、病情等方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 A組患者給予口服卡馬西平治療，起始劑量5.0～7.5mg／（kg·d），逐漸加至600～1 200mg／d；B組患者給予口服丙戊酸鈉治療，起始劑量10mg／（kg·d），逐漸增量至20～30mg／（kg·d）；C組患者給予口服托吡酯治療，起始劑量25mg／d，逐漸增量至100～200mg／d。3組均以12個月為1個療程，治療過程中每3～6個月對患者的血常規(guī)、肝腎功能進行復查，根據(jù)復查結(jié)果適當調(diào)整用藥劑量。

1.3 觀察指標 治療后根據(jù)患者臨床癥狀的變化對3組進行療效評價，評價標準：（1）顯效：治療后患者腦電圖檢查顯示癲癇樣放電明顯減少或消失，發(fā)作頻率相比基線水平（即治療前的發(fā)作頻率）減少的幅度超過75%；（2）有效：治療后患者腦電圖檢查顯示癲癇樣放電有所減少或偶見，發(fā)作頻率相比基線水平減少50%～75%；（3）無效：治療后患者腦電圖檢查顯示癲癇樣放電無減少，癲癇發(fā)作頻率相比基線水平減少的幅度未及50%。以顯效＋有效為臨床有效，對3組患者治療期間不良反應的發(fā)生情況進行觀察。

1.4 統(tǒng)計學處理 本研究所有數(shù)據(jù)均應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包建立數(shù)據(jù)庫并進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料以率（%）表示，應用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組臨床療效比較 3組臨床有效率分別為70%、70%和75%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），3組在各項療效評價結(jié)果差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 3組臨床療效比較 ［n（%）］

表2 3組不良反應發(fā)生情況比較

2.2 3組不良反應發(fā)生情況比較 3組患者治療期間不良反應的發(fā)生率分別為55%、45%和15%，A、B組不良反應發(fā)生率顯著高于C組（P＜0.05），A組皮疹發(fā)生率顯著高于B、C組（P＜0.05），2組患者其他不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

3 討論

癲癇是一種發(fā)病率較高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，典型表現(xiàn)是腦部神經(jīng)元過度放電所致的突然、反復和短暫的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常，具有突發(fā)性、暫時性和反復性的特征，主要臨床表現(xiàn)為意識突然喪失、肢體抽搐、精神和行為障礙等，給患者、家庭和社會帶來沉重負擔［3］。癲癇的具體發(fā)病機制目前尚未闡明，可能是腫瘤、感染、卒中和機械性損傷等大腦病理性改變的共同終點，也可能由單基因突變和神經(jīng)系統(tǒng)的先天發(fā)育不良等引起［4］。根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計，我國人群癲癇的患病率4.4‰～5‰，實際患病人數(shù)超過900萬，其中約75%患者在正規(guī)治療后病情得到很好控制，另外25%的患者因個體用藥或醫(yī)源性原因而控制效果并不理想，生存質(zhì)量受到嚴重影響［5］。病毒性腦炎是引起癲癇的常見原因之一，有報道稱，成人病毒性腦炎患者在發(fā)病后3～6個月內(nèi)發(fā)生繼發(fā)性癲癇的比例可超過20%，而且其中超過50%的病例可發(fā)展為難治性癲癇。腦炎急性期癲癇反復發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、昏迷、局灶性腦電圖異常、大腦皮質(zhì)損害、腦脊液單純皰疹病毒檢測陽性均為腦炎繼發(fā)癲癇發(fā)病的危險因素，而病毒性腦炎急性期出現(xiàn)癲癇反復發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者易發(fā)展為難治性癲癇［6］，而無論是手術(shù)治療方法還是藥物治療方法，對難治性癲癇的療效均不佳，發(fā)展為頑固性難治性癲癇患者預后情況更差［7］。

藥物治療是癲癇治療的主要方式，一般需要長期應用，由于抗癲癇藥物的藥代動力學復雜、個體差異較大、在體內(nèi)的代謝過程受多種因素影響，因而在應用時必須在了解患者的藥代動力學參數(shù)的基礎上建立個體化的給藥方案，才能切實保證治療效果［8］，已有研究證實，抗癲癇藥物的療效和不良反應與患者的個體基因型之間存在明顯的關(guān)系，提示基因多態(tài)性能夠在很大程度上影響患者對抗癲癇藥物的反應［9］。傳統(tǒng)的抗癲癇藥物主要包括苯妥英鈉、丙戊酸鈉、卡馬西平等，在臨床上的應用也較為廣泛，而新型抗癲癇藥是從1993年開始問世的藥物，目前主要包括拉莫三嗪、托吡酯、加巴噴丁、奧卡西平、左乙拉西坦、非氨酯、氨己烯酸、噻加賓、唑尼沙胺和普瑞巴林等。已通過美國食品與藥品管理局批準并在我國注冊應用的新型抗癲癇藥物主要有包括托吡酯、拉莫三嗪、奧卡西平、左乙拉西坦和加巴噴丁［10］，不僅療效確切且不良反應較小，患者的耐受性和依從性較高。研究結(jié)果顯示，新型抗癲癇藥物治療新診斷癲癇患者的1a保留率顯著高于傳統(tǒng)的抗癲癇藥物［11］，所以，在針對新診斷癲癇病例進行單藥治療時很多醫(yī)生傾向于選用新型藥物。此外，在選擇對妊娠患者應用的抗癲癇藥物時也要考慮到藥物的致畸性，研究顯示，丙戊酸等傳統(tǒng)藥物雖然在控制癲癇發(fā)作方面具有自身優(yōu)勢，但致畸性風險也相對較高，而拉莫三嗪等新型藥物雖然在控制發(fā)作方面稍遜于丙戊酸等傳統(tǒng)藥物，但其妊娠安全性相對較高［12］。

卡馬西平是一種臨床上常用的芳香族抗癲癇藥物，主要通過阻斷鈉通道控制神經(jīng)元的異常放電，從而發(fā)揮治療癲癇的作用［13］。卡馬西平的治療窗口期較短，個體反應差異較大，且不良反應也較多，主要包括低鈉血癥、體質(zhì)量增加、脫發(fā)和胎兒畸形、嗜睡、竇性心動過緩、男性生育功能抑制、貧血、變態(tài)反應性皮膚和肝臟損害等，還能夠降低拉莫三嗪、托吡酯、奧卡西平、地西泮等藥物的血漿濃度［14］。丙戊酸鈉是一種組蛋白脫乙酰基酶抑制劑，具有促進神經(jīng)營養(yǎng)、血管生成和神經(jīng)保護蛋白基因轉(zhuǎn)錄、表達的功能，丙戊酸鈉是傳統(tǒng)的抗癲癇藥物，具有較強的控制發(fā)作的作用，還可提升卡馬西平等藥物的血藥濃度［15］。托吡酯是一種新型抗癲癇藥物，具有多重抗癲癇作用，人體吸收速度較快，生物利用率高，與其他抗癲癇藥物的相互作用較小，可作為單藥應用或作為聯(lián)合用藥的重要組成部分，對兒童、成年人的多種類型癲癇均具有顯著的臨床療效。托吡酯具有減少興奮性氨基酸釋放、調(diào)節(jié)γ氨基丁酸受體活性、阻斷電壓依賴性鈉離子通道、減輕細胞內(nèi)鈣離子超載、促進軸突生長、抗過氧化反應、促進神經(jīng)元軸突生長、抗細胞凋亡、調(diào)節(jié)細胞內(nèi)環(huán)境等作用，動物模型研究顯示，托吡酯對腦缺血、腦外傷、癲癇、神經(jīng)系統(tǒng)變性、偏頭痛等疾病均可發(fā)揮神經(jīng)保護作用，臨床已被用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病、頭痛、神經(jīng)性疼痛和特發(fā)性震顫等疾病［16］。本研究結(jié)果顯示，卡馬西平、丙戊酸鈉、托吡酯三種藥物治療腦炎繼發(fā)癲癇的療效基本相當；托吡酯治療腦炎繼發(fā)癲癇的不良反應較少。本研究結(jié)果證實，卡馬西平發(fā)生皮疹的發(fā)生率顯著高于其他兩種藥物，抗癲癇類藥物是引發(fā)藥疹的常見藥物，特別Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等重癥藥疹的發(fā)病率最高，近年來研究證實，人類白細胞抗原基因多態(tài)性、相關(guān)免疫細胞和細胞因子結(jié)構(gòu)、反應性的異常及病毒感染等多種因素均與其發(fā)病具有相關(guān)性［17］。

［1］郭寧，張永全.影響癲癇發(fā)作相關(guān)因素研究進展［J］.遼寧中醫(yī)藥大學學報，2013，15（12）：239-242.

［2］喬曉紅，佟夢琪，楊帆，等.病毒性腦炎伴發(fā)癲癇的研究現(xiàn)狀［J］.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2012，6（11）：3 025-3 028.

［3］徐沛亮，劉靜.抗癲癇藥物的臨床合理應用［J］.臨床合理用藥雜志，2013，6（32）：104.

［4］米明珊，周科成，郭翔宇，等.癲癇發(fā)病機制的研究進展［J］.神經(jīng)解剖學雜志，2013，29（6）：715-720.

［5］孫偉張，于波濤，楊前程.抗癲癇藥物的治療監(jiān)測評價及進展［J］.西南國防醫(yī)藥，2013，23（12）：1 384-1 386.

［6］李世旭，郝勇，秧杰，等.成人病毒性腦炎后遺癥期繼發(fā)性癲癇的危險因素分析［J］.中國醫(yī)藥導報，2013，10（20）：42-44.

［7］葉忠興，林元相，康德智，等.非特異性慢性腦炎所致的難治性癲癇的手術(shù)及其療效分析［J］.中國臨床神經(jīng)外科雜志，2013，18（2）：76-78；85.

［8］陳榮.抗癲癇藥物群體藥動學模型及其臨床應用的研究進展［J］.中國民康醫(yī)學，2012，24（16）：2021-2 022；2 033.

［9］史菁菁，廖清船，于鋒.抗癲癇藥物的基因組學研究進展［J］.中國藥房，2013，24（1）：89-91.

［10］李皓，辛世萌.新型抗癲癇藥物臨床應用進展［J］.臨床薈萃，2013，28（10）：1 191-1 193.

［11］郭麗冰，吳志剛，李濟田，等.傳統(tǒng)與新型抗癲癇藥物治療新診斷癲癇患者的一年保留率比較［J］.海南醫(yī)學，2013，24（13）：1 895-1 897.

［12］位坤坤，韓濤，劉學伍.抗癲癇藥物致畸性的研究進展及應對策略［J］.國際神經(jīng)病學神經(jīng)外科學雜志，2013，40（1）：90-94.

［13］朱旭，何曉靜，肇麗梅.卡馬西平嚴重皮膚不良反應發(fā)病機制的研究進展［J］.中國藥學雜志，2012，47（18）：1 462-1 464.

［14］喻東山.卡馬西平不良反應和藥物相互作用的研究進展［J］.醫(yī)藥導報，2010，29（10）：1 281-1 284.

［15］檀亞航，張渝，盧永良，等.丙戊酸鈉治療腦缺血機制的研究進展［J］.中風與神經(jīng)疾病雜志，2013，30（10）：956-957.

［16］楊文楨，張新定.托吡酯的腦保護作用研究進展［J］.臨床和實驗醫(yī)學雜志，2010，9（19）：1 511-1 513.

［17］吳培培，李奕，喬海靈，等.抗癲癇藥物引發(fā)藥疹的發(fā)病機制［J］.中華臨床免疫和變態(tài)反應雜志，2013，7（1）：72-78.