33例鼻咽癌復發的相關因素分析*

王 羽陳國鍵鄧利儂李坊銘

33例鼻咽癌復發的相關因素分析*

王 羽①陳國鍵①鄧利儂①李坊銘①

目的：探討鼻咽癌復發的相關臨床和治療因素。方法：收集江門市中心醫院2006-2010年有病理確診的鼻咽癌首次治療后鼻咽復發患者33例，所有患者首次治療均接收過根治性放療，對復發的時間間隔、T及N分期、是否化療等進行統計學分析。結果：中位復發時間26個月，復發的患者中，T3～4的患者有22例，占66.67％，而N2～3的患者僅12例，占36.67％，兩者比較差異有統計學意義（P=0.026）。初次治療有14例患者接受過化療聯合放療為化療組，有19例患者未接受化療為非化療組，接受化療的患者復發的中位時間為（35.90±14.55）個月，未接受化療的患者的復發中位時間為（28.47±18.85）個月，兩組比較差異無統計學意義（P=0.227）。結論：鼻咽癌的復發在治療后3年內發生幾率高，相關因素可能與T分期以及有無化療有關，對于局部T晚期的鼻咽癌的患者，初次治療時放療適當加化療或許有益。

鼻咽癌； 復發； 化學療法； 臨床因素

鼻咽癌在我國南方地區高發，隨著放療技術的不斷提高，聯合化療及靶向藥物綜合治療模式的出現，其5年生存率達59％～76％[1-3]。治療失敗的主要原因是局部復發及遠處轉移，其中局部復發浸潤率達19.8％～36％[4-5]。鼻咽癌復發相關因素的深入認識對指導臨床醫生有比較重要的意義，本文回顧性總結江門市中心醫院收治的鼻咽癌治療后首次鼻咽復發的患者的相關因素，并對其進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取江門市中心醫院2006-2010年確診為鼻咽癌首次復發的患者33例，全部病例均以病理活檢和/或CT/MR平掃增強為診斷依據。所有病例均在首次治療時接受鼻咽癌的根治性放療，患者年齡21～72歲，中位年齡46歲。所有患者均予92福州分期，且分期明確。

1.2 方法 所有患者均采用常規二維放療或三維適型放療，其中有12例患者采用了三維適型放療，有21例患者采用單純二維放療。放療方案：第1段采用面頸聯合野+下頸切線野治療，第2段采用避開脊髓面頸聯合+耳后電子線野+頸部切線野。鼻咽部放射總量68～74 Gy，有顱底侵犯的患者予顱底補量4～6 Gy；頸淋巴結，對于N0患者，行雙上頸預防照射，N1-3行全頸照射，對于殘留淋巴結予局部電子線補量，轉移淋巴結的放射總量60～64 Gy。均采用連續放療的方法，全部患者均按計劃完成治療，其中有14例患者接受過化療作為化療組，有19例患者未接受化療作為非化療組，化療方案以DDP（順鉑）為主。其中同期化療方案：順鉑25 mg/m2，D1，1次/周；或順鉑聯合5-氟尿嘧啶（DDP 25 mg/m2，D1-4；5-FU 500～750 mg/m2，D1-5，三周重復）；或多西他賽聯合順鉑（DDP 25 mg/m2，D1-4；DOC 75 mg/m2，D1-5，三周重復）。

1.3 統計學處理 使用SPSS 16.0統計軟件進行分析，計量資料采用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用 字2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 復發患者的相關資料 33例患者的復發時間從患者完成治療開始到患者確診復發的時間，最短8個月，最長65個月，中位時間26個月，完成治療后的1年內復發率為9.09％（3/33），2年內的復發率為48.5％（16/33），3年內的復發率高達60.6％（20/33）。復發的患者中，有10例患者有鼻咽活檢病理結果，病理類型均為WHOⅢ型，另外23例患者的復發依據臨床表現結合CT/MR的結果。男24例，女9例，男女比例約為2.67∶1。復發患者顱神經損害有10例，占30.3％。復發患者中無明顯癥狀的有4例（12.12％），僅為定期復查時發現復發；有癥狀的患者常見癥狀為涕血、頭痛、耳鳴等，分別有12例（36.36％），10例（30.30％）和6例（18.18％）。分期為T1～2的患者有11例（33.33％），T3～4的患者有22例（66.67％）；N0～1的患者有21例（63.33％），N2～3的患者有12例（36.67％），兩者比較差異有統計學意義（P=0.026）。同時晚期T和晚期N的患者局部復發的有8例（24.24％）。

2.2 復發與化療的關系 33例患者在初次治療時均接受鼻咽癌的根治性放療，其中有14例患者接受過化療為化療組，同期化療的有11例，占78.57％（11/14），化療均采用DDP（順鉑）為主的方案，DDP單藥每周化療方案占54.55％（6/11），PF（5-FU+DDP）同期化療的有4例，DC（多西他賽聯合順鉑）同期化療的1例；另外有3例患者采用了誘導化療，方案為PF的1例，DP的有1例，還有1例采用了PF誘導化療聯合DDP同期化療。有19例患者未接受化療為非化療組，化療組復發中位時間為（35.90±14.55）個月，非化療組復發中位時間為（28.47±18.85）個月，兩組比較差異無統計學意義（t=1.232，P=0.227＞0.05）。兩組均數差為7.45個月，95％可信區間（4.88，19.80）個月。

2.3 復發部位與復發分期比較 復發的部位包括鼻咽和頸部，其中單純頸部淋巴結復發有3例（9.09％），其N分期均為2～3，單純鼻咽復發的有28例（84.85％），同時出現復發和轉移的患者有2例（6.06％）。頸部復發的部位以上頸耳后區為主，鼻咽復發的位置侵犯范圍較廣，其中顱底侵犯51.52％（17/33），頸動脈鞘區侵犯33.33％（11/33），海綿竇侵犯27.27％（9/33）。對復發患者再次行臨床分期，根據92福州分期，分期為T1～2的患者有4例（12.12％），T3～4的患者有29例（87.88％），N0～1的患者有30例（90.91％），N2～3的患者有3例（9.09％）。晚期T明顯高于晚期N的比例，且兩者比較差異有統計學意義（P=0.026＜0.05），因此筆者認為鼻咽復發主要與T分期有關。對于T分期，將首次與復發后分期進行比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 33例患者鼻咽癌初次治療與復發后T分期比較

3 討論

鼻咽癌復發是鼻咽癌治療失敗的主要原因之一，林燦峰等[6]示鼻咽癌初次治療后有28％的患者鼻咽復發，因此了解復發鼻咽癌患者的相關因素對于指導臨床醫生對鼻咽癌的治療及預后的估計有重要的意義。本文回顧性分析了33例復發鼻咽癌患者的相關資料行相關討論。本組患者中，男性的比例較高（2.67∶1），這可能與鼻咽癌男性高發有關。有研究顯示男女性別比約為2.5～3.6∶1[1-2，10]，與本文相似。由于鼻咽癌復發的常見位置顱底部較深，周圍解剖結構復雜，很難進行該部位的活檢，CT/MR是目前診斷鼻咽癌復發的重要的影像學方法[7-8]。研究顯示，MRI檢測鼻咽癌復發的敏感性93.8％，特異性95.5％，準確性94.9％[9]。因此本文復發的診斷以病理結果或影像學診斷為主。鼻咽癌復發的中位時間是26個月，完成治療后的3年內的復發率高達60.7％（20/33）。李嘉欣等[10]研究顯示3年內鼻咽癌復發率達63.5％與本文相似，說明鼻咽癌復發的危險在3年內最高，隨著時間的延長，復發的幾率下降。另外，初發鼻咽癌顱神經損害的發生率為10.4％～19.8％，但本文資料顯示復發患者中發生率達30％，明顯高于初發患者，這可能與復發患者病灶侵犯范圍較廣有關[11]。鼻咽癌放療復發與臨床分期密切相關，一般認為T分期晚的容易發生鼻咽復發，本文中鼻咽復發的患者占90％以上（30/33），且復發的患者晚期T的患者的比例明顯較高，分期為T1～2的患者有11例（33.33％），T3～4的患者有22例（66.67％），N0～1的患者有21例（63.33％），N2～3的患者有12例（36.67％）。晚期T明顯高于晚期N的比例，且兩者比較差異有統計學意義（P=0.026＜0.05），因此筆者認為鼻咽復發主要與T分期有關。這與中山大學腫瘤醫院的一組資料顯示結論相似，T1～4期患者5年的局部復發率分別為7.6％，12.9％，24.1％和41.3％[12]。

本文比較重要的一個探討是分析了化療與鼻咽癌復發的關系。文獻[13]的研究顯示，放化療組與單純放療組相比，放化療組的1、3年局部控制率分別為93.7％和75％，明顯高于單純放療組的75％和56.2％，差異有統計學意義（P＜0.05）。張大紅等[14]研究顯示同期放化療組的患者的局部復發率為8％，低于單純放療組的26％，且兩組比較有統計學意義（P＜0.05）。Zhang等[15]進行的Ⅲ期臨床試驗亦顯示同期放化療較單純放療可顯著提高無復發生存率（96％ vs 83％，P=0.02）。李桂生等[16]研究表明同期放化療聯合調強放療，1、2年的局部控制率達100％，97.96％。而對于化療方案的選擇，目前臨床應用較多的是DDP（順鉑）單藥或是聯合5-FU（5-氟尿嘧啶）或DOC（多西他賽），究竟哪種化療方案患者更容易從中受益，目前并無定論。黃德良等[17]研究顯示PE化療方案[順鉑（DDP）+氟尿嘧啶（5-FU）]聯合放療與單純放療相比，3年無進展生存率分別為82.22％，72.50％，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組不良反應（白細胞減少、過敏反應、胃腸道反應等）發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。另有研究顯示多西他賽聯合順鉑同期放療，完全緩解率為83.33％，3年生存率為87.50％，明顯高于單純放療組48.78％和70.73％；聯合放化療組的3年復發率為2.08％，明顯低于對照組的9.76％.兩組差異有統計學意義（P＜0.05）[18]。本文研究中，同期放化療的患者占近80％，其方案同上述研究相似。因此可以得出結論：化療對降低鼻咽癌的局部復發是有益的。本文結果顯示：接受化療的患者復發的中位時間為（35.90±14.55）個月，未接受化療的患者的復發中位時間為（28.47±18.85）個月。化療組的患者的復發間隔時間比非化療組的患者的復發間隔時間延長了7個多月，雖然兩組比較差異無統計學意義，其原因可能是因為病例數較少，但可以得出一個趨勢即化療可能會延長鼻咽癌的復發時間從而提高鼻咽癌的無復發生存率。

關于鼻咽癌復發的部位方面，鼻咽復發占了多數，有28例（84.85％），頸部復發僅占了3例（9.09％），鼻咽復發遠高于頸部復發，這與李嘉欣等[10]的研究一致，其原因可能是頸部淋巴結因為其解剖位置在接受放射治療時劑量較均勻，而且隨著化療的聯合使用，頸部大腫塊的局部控制率較前提高，但是由于耳后淋巴結是低劑量區，因此容易出現復發[19]。對于頸淋巴結復發的治療原則上采用頸清掃術為主的綜合治療，但由于患者放療后頸部纖維化及瘢痕形成，加大手術難度及加重手術并發癥[20]。鼻咽腫瘤復發大多發現在單純原發灶以外的部位，復發且復發的范圍比首次治療時廣泛，對首次治療時和復發后的T分期行統計學比較，復發時局部晚期T分期（T3～4）的比例為87.88％，遠高于初次治療時的比例66.67％，兩者比較差異有統計學意義（P=0.04）。其原因可能是初次治療時病灶多在鼻咽附近，因此為高劑量區，而距離鼻咽較遠的地方，由于本院放射技術受限，等劑量曲線分布無法在完美包繞靶區的同時避開腦干脊髓，為保護這些重要的正常組織，往往造成腫瘤邊緣低劑量區，而這些低劑量區的病灶受到的多為亞致死性損害，修復后可能存活并繼續分裂而造成腫瘤復發[20]。因此，提高放療技術是關鍵所在。目前適行調強放療，能有效地解決腫瘤邊緣低劑量問題，靶區能獲得均勻合理的等劑量曲線包繞，但由于費用較高在很多醫院尚未普及。另外對于鼻咽癌放療劑量目前并無實現個體化治療，對于放療后殘留病灶的處理目前亦無定論，因此如何追加照射劑量，對于消退不滿意或是殘留能否加用化療等方面均有待于進一步的探索。

鼻咽癌復發是鼻咽癌治療失敗的主要原因之一，給患者帶來了極大的痛苦，且對于鼻咽癌復發的治療無論在腫瘤控制方面還是保證患者的生存質量方面均沒有滿意的效果，因此降低鼻咽癌復發率是目前努力的方向之一，而了解鼻咽癌復發的相關因素對于指導治療降低復發率會有較大的幫助。本文研究顯示：鼻咽癌的復發在治療后3年內發生幾率高，且以鼻咽部復發為主，相關因素可能與分期較晚有關，因此提高腫瘤的早期診斷、早期發現、早期治療會幫助降低鼻咽復發率。對化療而言，目前研究提示化療可以降低局部復發率并延長患者出現局部復發的時間。因此，對于局部T晚期的鼻咽癌的患者，適當加化療或許有益。另外在治療方面，筆者認為進行個體化治療、治療合理的放化療方案，采用適型調強放療等均可能降低鼻咽癌的局部復發率。然而本文為回顧性研究，例數較少，結論有一定的局限性，期待進一步的研究和探討。

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Related Factors Analysis of 33 Patients with Recurrent Nasopharyngeal Carcinoma

WANG Yu，CHEN Guo-jian，DENG Li-nong，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（20）：034-037

Objective：To explore the clinical and therapeutic factors related to local recurrent nasopharyngeal carcinoma（rNPC）. Method：The clinical data of 33 patients diagnosed with local rNPC for the first time on the base of pathology and or imaging in our hospital were collected from 2006 to 2010， all patients received radical radiotherapy for the first time， such factors as sex，age，clinical stage and chemotherapy were analysed and compared. Result：Median interval of relapse was 26 months. Patients of stages T3-4 in 92’Fuzhou staging system were 22 cases， accounted for 66.67％，while stages N2-3 were 12 cases，accounted for 36.67％， the difference was statistically significant （P=0.026）.14 patients received chemotherapy and radiotherapy in the first time treatment as the chemotherapy group，19 patients received only radiotherapy as the no chemotherapy group. Median interval relapse of two groups were respectively （35.90±14.55）months and （28.47±18.85）months，there was no statistically significant difference （P=0.227）.Conclusion：The most common interval of local relapse is about 3 years，which is probably related to staging T and chemotherapy，chemotherapy combined to radiotherapy maybe beneficial to local advanced staging T patients with nasopharyngeal carcinoma.

Nasopharyngeal carcinoma； Recurrent； Chemotherapy； Clinical factors

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.20.011

2015-03-16） （本文編輯：周亞杰）

廣東省自然科學基金（8251008901000020）

①廣東省江門市中心醫院 廣東 江門 529000

王羽

First-author’s address：The Central Hospital of Jiangmen，Jiangmen 529000，China