三氧化二砷聯合沙利度胺治療老年復發性多發性骨髓瘤的臨床研究

蘇秀連莊志輝

三氧化二砷聯合沙利度胺治療老年復發性多發性骨髓瘤的臨床研究

蘇秀連①莊志輝①

目的：觀察三氧化二砷聯合沙利度胺治療老年性復發性多發性骨髓瘤的臨床效果及有效性和安全性，并探討其治療老年性復發性多發性骨髓瘤的最有效機制。方法：對13例初治和12例60歲以上老年性復發性多發性骨髓瘤患者進行臨床觀察，均采用三氧化二砷聯合沙利度胺進行治療，其中三氧化二砷進行10 mg/d的靜脈注射，持續注射28 d，與此同時，口服小劑量沙利度胺100～200 mg/d，根據患者的實際情況可適量增加，最大限量為300 mg/d，以28 d為一療程，服用兩個療程，期間觀察療效及副作用，按照EBMT療效標準評價療效，根據NCI-CTCAE標準評價不良反應。結果：在13例初治患者中，部分緩解5例（38.46％），進步5例（38.46％），無效3例（23.08％），治療總有效率為76.92％。在12例復發患者中，部分緩解4例（33.33％），進步5例（41.67％），無效3例（25.00％），治療總有效率為75.00％。初治組與多發組的治療總有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05），而25例患者治療后的平均血清M蛋白含量、血紅蛋白濃度及骨髓漿細胞比例較治療前均明顯增加，差異均有統計學意義（P＜0.01）。治療中常見不良反應有惡心乏力、腹脹便秘、皮疹、肝損傷、中性粒細胞減少等，但經過治療均有所改善。結論：三氧化二砷聯合沙利度胺對治療老年性復發性多發性骨髓瘤安全有效，值得臨床推廣。

三氧化二砷； 沙利度胺； 老年性復發性多發性骨髓瘤

復發性骨髓瘤（MM）是一種由單克隆漿細胞惡性增殖引起的惡性疾病，是多發于老年人中的腫瘤疾病，一般多見于50～70歲的老年人中。但由于我國人口數量的增長和人口老齡問題化越來越嚴重，發病人群正在大幅度增加，發病率逐年增大。目前的醫學水平對老年性多發性骨髓瘤的治療方法是聯合化療，初期治療效果明顯。但這種方法存在很多弊端，如老年人的其他疾病不易于接受化療或大劑量藥物，以及將會面臨MM復發和細胞產生耐藥性等多種問題，甚至會引發死亡[1-2]。因此，本院選取2005年8月-2013年6月收治的25例老年性復發性多發性骨髓瘤作為研究對象，采用三氧化二砷聯合沙利度胺對其進行觀察治療，并仔細分析其臨床結果，探討該方法的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據全國血液學會擬定的標準，經過本院臨床觀察、血清M蛋白、X射線、血液尿液的輕鏈檢測以及骨髓涂片和骨質掃描等檢查，確診2005年8月-2013年6月收治的25例老年性復發性多發性骨髓瘤患者作為研究對象。患者年齡62～75歲，平均71.0歲；其中男15例，女10例；按照血清M蛋白類型可分為IgG型15例，IgM型5例，IgA型5例；輕鏈型4例，包括2例κ型和2例λ型，未分泌型3例。并根據Durie-Salmon分期標準進行分期顯示，ⅡA期8例，ⅢA期13例，ⅢB期4例；就診時血紅蛋白含量平均為55.3 g/L，在正常范圍內，骨髓漿細胞比例均值為29.6％，也在正常范圍內，但經檢查發現患者骨質均有不同程度的損害。在25例患者中包括初治患者13例，平均病程12個月，復發性患者12例。合并癥包括合并高血壓5例，糖尿病2例，腎炎1例，腦梗死4例。入院后初始確定的治療方案是MP、M2和CAD，治療一段時間后發現患者均伴有初期治療無效或有效后復發的情況，并且溶骨破壞加重[3-5]。

1.2 治療方法 每天采用三氧化二砷10 mg加500 mL 5％的葡萄糖注射液對患者進行一次靜脈注射，15 min后，進行維生素C 1000 mg加入100 mL 5％葡萄糖注射液進行靜脈注射，并在每天睡前口服沙利度胺100～200 mg，最多加量到300 mg。28 d為一療程，一個療程結束后間隔2～4周，治療兩個療程后進行療效評價及毒副作用評價。另外對有其他合并癥的患者做另外的觀察，尤其對患有糖尿病和腦梗死以及IgM型患者要使用適量抗凝血藥物以防血栓的形成和加重。其余患者在常規治療過程中可進行相關的輔助處理，如使用胃黏膜保護劑、保肝處理、雙磷酸鹽以及軟化大便等。隨訪過程是從一個治療方案結束時開始，直到病情再次復發或最終被判定治療無效時為止[6-8]。

1.3 評價指標 治療前評價指標包括血常規、肝功能、腎功能、血清M蛋白、血沉、尿蛋白定量、尿液單克隆免疫球蛋白檢測、骨髓漿細胞比例、骨髓涂片等，另外還要通過X射線檢查評價溶骨比例和溶骨性病變程度。比較直接的指標是當血清或尿液中M蛋白減少量超過50％，這就可以明顯說明治療發生療效，日常生活的自理得到改善兩級以上也是重要的直接指標。間接的指標包括骨髓中漿細胞含量的降低量少于5％。在治療一段時間后開始出現一個月以上的紅細胞壓積上升0.06或出現血紅蛋上升量達到20 g/L。自治療方案開始后要不斷進行各種檢查，配合心電圖、心肌酶以及神經系統等各項定期檢查[9-10]。

1.4 評價標準 （1）療效判定標準：臨床療效要按照全國統一的血液學會擬定的標準來評價[11]，參考臨床反應將治療效果分為部分緩解、進步和無效，其中，總有效率=（部分緩解例數+進步例數）/總例數×100％。（2）不良反應評價：在治療過程中一旦產生不良反應，將根據NCI-CTCAE（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，version 3.0）標準將不良反應分為1～4級。

1.5 統計學處理 采用SPSS 15.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料以率（％）表示，比較采用 字2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。患者生存率的計算以Kaplan-Meier算法為依據。

2 結果

2.1 臨床治療效果及無進展生存率 在所有患者中，治療后經過各項身體檢查發現19例血清或尿液蛋白含量減少超過50％，4例減少超過20％～50％，2例減少不足20％。血紅蛋白的上升量大于20 g/L者18例，大于10 g/L者3例，未發現上升者4例。而骨髓漿細胞比例有8例減少80％以上，11例減少50％～80％，6例減少20％～50％。日常生活自理狀況上升兩級以上者19例。在所有患者中有13例初治骨髓瘤患者，治療后有所反應，其中部分緩解5例，占38.46％，進步5例，占38.46％，無效3例，占23.08％，治療總有效率為76.92％。在12例老年復發性多發性患者中，部分緩解4例，占33.33％，進步5例，占41.67％，無效3例，占25.00％，治療總有效率為75.00％。由此可知，初治組與多發組的治療總有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。而25例患者治療后的平均血清M蛋白含量、血紅蛋白濃度及骨髓漿細胞比例較治療前均明顯增加，差異均有統計學意義（P＜0.01），見表1。隨訪的時間從2.3～12.8個月不等，中位隨訪時間為8.6個月，其中在半年和1年的隨訪時間內無進展生存率來看，其PFSR分別為82.4％和76.3％。患者中有4例得到部分緩解和2例得到進步的患者再次發生進展時，繼續之前的治療方案后仍有2例得到了部分緩解，其余4例得到進步。

表1 25例患者治療前后平均血清M蛋白含量、血紅蛋白濃度及骨髓漿細胞比例比較（±s）

表1 25例患者治療前后平均血清M蛋白含量、血紅蛋白濃度及骨髓漿細胞比例比較（±s）

*與治療前比較，P＜0.01

治療前（n=25） 41±26 72±14 44±14治療后（n=25） 21±19* 102±18* 18±13*

2.2 治療引起的毒副作用 臨床觀察后發現，患者中共出現頭暈10例，惡心5例，嘔吐4例，浮腫7例，乏力15例，腹脹18例，便秘14例，皮疹5例，15例嗜睡，另外外周血細胞減少5例，血小板減少3例，中性粒細胞減少1～2級9例，處理后有很大改善，并未出現因嚴重的骨髓抑制引發感染而中斷治療的情況。輕度丙氨酸氨基轉移酶升高6例，肝功能有一定損害，但經過保肝治療后得到緩解。有1例合并心肌梗死的患者在治療中出現Q-T延長的情況，經過提升心肌細胞營養和改善后得到明顯好轉。合并糖尿病患者有2例，空腹或飯后血糖上升明顯，經過降糖處理后血糖穩定下降。

3 討論

老年性多發性骨髓瘤（MM）的病因是骨髓漿細胞過度增殖的一種惡性腫瘤，約占血液系統腫瘤總量的10％，是一種血液系統中比較常見的腫瘤，常見于老年人群中，加之老年人有很多合并的其他疾病，一般不能接受大劑量的藥物治療和化療，及時初治有效但往往易復發，多次復發，難以根治，就目前的醫療水平來說，老年性多發性骨髓瘤是一種比較難以根治的老年惡性腫瘤疾病。醫學研究表明，老年性多發性骨髓瘤患者的血管新生速度加快，這種現象在MM患者發病基質中起著至關重要的作用。究其根源，MM患者的骨髓微血管增加的速度和密度取決于骨髓中惡性漿細胞的臨床侵襲及其相關的增值速度，漿細胞增值速度越快，患者體內骨髓微血管增加的密度越大[11]。

三氧化二砷的治療機理就是因為它能夠抑制血管的形成和增加，通過直接或間接的方式抑制白血病細胞系分泌血管內皮生長因子（VEGF），誘導臍靜脈內皮細胞凋亡。三氧化二砷主要以細胞中的線粒體為靶點，引起線粒體跨膜電位的變化，減少能量提供，產生去甲基化作用，能夠引起血管生成量減少，并導致相關腫瘤細胞死亡和腫瘤壞死。簡而言之，就是三氧化二砷可以通過一定的方式抑制MM的細胞增殖并誘導腫瘤細胞凋亡。間接的途徑就是三氧化二砷利用人體的免疫機制抵抗骨髓瘤的發生和擴展，研究表明，三氧化二砷作用到骨髓瘤漿細胞后可能通過增強其識別、黏附以及溶解LAK細胞的能力，使其對LAK細胞更敏感，而且殺傷力更強大。在Munshi的單用三氧化二砷治療方案中，共有9例患者參與治療，其中血清M蛋白含量下降超過50％者2例，1例病情穩定，1例病情有進展[12]。

沙利度胺在本治療方案中作為血管生成抑制劑，并且具有免疫調節的作用，其機制仍然與VEGF有關。VEGF合成纖維細胞生長因子稱為bFGF，沙利度胺能夠抑制bFGF的產生，新血管由于缺少了生長因子，也就難以生成，從根本上得到了抑制，并能夠抑制腫瘤細胞的增殖，促進體內CD8+T細胞的增殖，并抑制Th1細胞功能，強化Th2細胞的功能，增加NK細胞的殺傷力，誘導產生干擾素IL-2。按照沙利度胺的治療機理來看，其單藥對MM的治療也有一定的療效，但是通常都是與其他藥物或方法聯合治療[13]。本院就是將三氧化二砷與沙利度胺進行聯合治療老年性多發性骨髓瘤，并取得了良好療效，對新方法取代傳統的MP、VDA、和M2等方法、減少各部分臟器損害、提高代償能力等具有重要意義。

通常在制定治療方案時會在藥劑中加入維生素C，這是因為，有研究表明，活性氧可以加強三氧化二砷對腫瘤細胞產生的凋亡的誘導作用，但是人體內的一種氨基酸即谷胱甘肽會抑制活性氧對三氧化二砷的加強作用。為了降低體內谷胱甘肽的濃度，降低它的抑制作用，可以通過攝入維生素C來實現。維生素C可以降低耐藥MM腫瘤細胞系和新鮮分離的MM腫瘤細胞中的谷胱甘肽濃度，從而加強治療藥劑中三氧化二砷的作用。也有一些治療方案是單使用維生素C聯合三氧化二砷治療多發性骨髓瘤，雖然有一定的治療效果，但不如聯合沙利度胺或三者聯合的效果顯著。

在現有的文獻資料中顯示，同時聯合三氧化二砷、沙利度胺和維生素C的國內外報告較少，本院在制定治療方案時加入小劑量的維生素C以進行探討。現在各家研究機構對三氧化二砷和沙利度胺的聯合劑量沒有明確的標準，從不同的臨床報告中可以得出結論，沙利度胺的計量對治療效果沒有很大的影響，但是對毒副作用的產生卻又很大作用，小劑量的沙利度胺能夠使患者的不良反應明顯減少。為了增加患者的適應性和依從性，筆者制定了比較彈性的計量范圍，基礎治療在100～200 mg/d，但最多不得超過300 mg/d。另外加入維生素C做輔助治療，以強化三氧化二砷的反應，初始者總有效率達到了74.3％，其中部分緩解達到33.3％。其他項目的檢查結果也顯示，25例患者治療后的平均血清M蛋白含量、血紅蛋白濃度及骨髓漿細胞比例較治療前均明顯增加，差異均有統計學意義（P＜0.01），這表明該種治療方法能夠有效改善癥狀，并提高患者的生活質量和健康水平。并且初治組與多發組治療總有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05），提示了三氧化二砷聯合沙利度胺治療老年性多發性骨髓瘤的作用機制與傳統的化療及化學藥物治療方法機制不同，前者能夠克服老年人的多藥耐藥性。在隨訪時間內，另有6患者在獲得反應后復發，但再次按照該方案治療后又能獲得反應。

當然國內外諸多體外實驗和比較早期的臨床研究報告結果表明，因為對骨髓瘤的作用機制不同，既可以直接作用于骨髓瘤細胞，又能影響骨髓的造血環境以及誘導免疫介導的殺傷活性。二者治療的有效性也不盡相同，如果老年人有其他合并癥狀，治療難度就會大幅增大，產生一定的毒副作用在所難免。比較廣泛的副作用包括頭暈、惡心、乏力、水腫、腹脹、便秘、皮疹、肝功能損傷，中性粒細胞減少，聯合老年人患者本身的合并癥，還可能會引發心動過緩，心率過快、甲狀腺功能低下、下肢深靜脈血栓以及漿膜腔積液等毒副作用，比如糖尿病患者血糖居高不下，腦梗死患者出現陳舊性梗塞病灶擴大并昏迷，還可能會產生骨髓抑制并發感染不得不中斷治療等嚴重狀況。但大多數情況下，患者的不良反應不會很嚴重，基本不會影響正常治療，患者身體也能夠承受。即便需要物理或藥物處理調節，也都能夠在短時間內得到改善，絕大多數患者的毒副反應都可以得到控制和好轉[14]。

經過本院多年的臨床治療和報告研究顯示，雖然老年性多發性骨髓瘤是多發于老年人之間的一種頑固性疾病，幾乎不能治愈，但是就現在的醫療水平來講，三氧化二砷聯合沙利度胺的治療方法是有效可行的，并且相對安全，副作用小。筆者會在今后的臨床治療中不斷擴大樣本容量，延長隨訪期，使用更科學的統計方法，優化藥物劑量和配比，將治療的毒副作用盡可能降到最低。

根據最新國內外的文獻及臨床報告顯示，針對老年性多發性骨髓瘤，研究人員正在轉向酶抑制劑的方向。目前，蛋白酶體抑制劑硼替佐米已經開始在臨床上有所應用，這種抑制劑可以使MM預后大幅改觀。但是就我國目前的醫療條件和硼替佐米的價格上來衡量，我國臨床治療骨髓瘤還存在很大的難度，大多數患者家庭難以承受其昂貴的價格，因此三氧化二砷聯合沙利度胺的治療方案更適合于我國現在的國情，也更方便基層群眾的治療，對緩解病情有一定的幫助。

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Clinical Research of Arsenic Trioxide Combined with Thalidomide in the Treatment of Senile Recurrent Multiple Myeloma

SU Xiu-lian，ZHUANG Zhi-hui.//Medical Innovation of China，2015，12（20）：068-071

Objective：To observe the effect，validity and security of Arsenic Trioxide combined with Thalidomide in the treatment of senile recurrent multiple myeloma，and to investigate its most effective mechanism in the treatment of senile multiple myeloma.Method：The clinical data of 13 cases of initial treatment and 12 patients above 60 years of age with recurrent elderly myeloma were retrospectively analyzed，they were treated with Arsenic Trioxide combined with Thalidomide，which Arsenic Trioxide was performed with 10 mg/d intravenously，continuous injection for 28 days，at the same time，a small dose of thalidomide was given orally 100-200 mg/d，according to the actual situation of patients could be increased，the maximum limit was 300 mg/d，28 days for a course of treatment，two courses of treatment was taken，the efficacy and side effects were observed during the evaluation of curative effect，in accordance with the standard EBMT effect，according to the NCI-CTCAE（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，version 3.0） standard，the adverse reaction was evaluated. Result：In 13 patients with initial treatment，5 cases of partial remission（38.46％），5 cases of progress（38.46％），and 3 cases of ineffective（23.08％），the total effective rate was 76.92％.In 12 patients with recurrence，4 cases of partial remission（33.33％），5 cases of progress（41.67％），3 cases of ineffective（25.00％），the total effective rate was 75.00％.There was no significant difference in the total effective rate between the initial treatment group and the multiple group（P＞0.05）.The average serum M protein content，hemoglobin concentration and bone marrow plasma cell proportion of 25 patients after treatment were significantly increased compared with before treatment，the differences were statistically significant（P＜0.01）.Common adverse reactions in the treatment were nausea，fatigue，abdominal distension and constipation，skin rash，liver damage and the reduction of neutrophils，but after treatment had improved.Conclusion：Arsenic Trioxide combined with Thalidomide in the treatment of senile recurrent multiple myeloma is safe and effective，is worthy of clinical promotion.

Arsenic Trioxide； Thalidomide； Senile recurrent multiple myeloma

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.20.023

2014-10-24） （本文編輯：歐麗）

①廣東省揭陽市人民醫院 廣東 揭陽 522000

蘇秀連

First-author’s address：The People’s Hospital of Jieyang City，Jieyang 522000，China