慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清胱抑素C水平變化及其臨床意義

王會卿，尹剛，劉軍霞，劉才銳

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慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清胱抑素C水平變化及其臨床意義

王會卿，尹剛，劉軍霞，劉才銳

【摘要】目的觀察慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者血清胱抑素C(Cys-C)水平變化，探究其臨床意義。方法選取定州市婦幼保健院2012—2014年收治的50例AECOPD患者作為AECOPD組，選取同期定州市婦幼保健院門診隨訪的50例COPD穩定期患者作為對照組。比較兩組患者白細胞計數、中性粒細胞分數、C反應蛋白(CRP)水平、第一秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、一秒率(FEV1/FVC)、最大呼氣中期流量(MMEF)及血清Cys-C、肌酐、尿素氮水平和腎小球濾過率(GFR)；根據血清Cys-C水平將AECOPD組患者分為Cys-C增高組37例和Cys-C正常組13例，比較兩亞組患者以上指標，并分析Cys-C與其他指標的相關性。結果兩組患者血清尿素氮水平及GFR比較，差異無統計學意義(P>0.05)；AECOPD組患者白細胞計數、中性粒細胞分數、CRP水平及血清Cys-C、肌酐水平高于對照組，FEV1、FVC、FEV1/FVC、MMEF低于對照組(P<0.05)。兩亞組患者血清尿素氮水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；Cys-C增高組患者白細胞計數、中性粒細胞分數、CRP、血清Cys-C及肌酐水平高于Cys-C正常組，FEV1、FVC、FEV1/FVC、MMEF、GFR低于Cys-C正常組(P<0.05)。Pearson相關性分析結果顯示，Cys-C與白細胞計數、中性粒細胞分數、尿素氮、GFR無直線相關性(r值分別為0.258、0.174、0.431、-0.069，P值分別為0.067、0.056、0.075、0.710)；Cys-C與CRP、肌酐呈正相關(r值分別為0.668、0.189，P值分別為0.007、0.017)，與FEV1、FVC、FEV1/FVC、MMEF呈負相關(r值分別為-0.515、-0.642、-0.459、-0.413，P值分別為0.009、0.013、0.025、0.031)。結論AECOPD患者血清Cys-C水平較高，且隨COPD病情變化而變化，監測血清Cys-C水平變化能有效評估COPD患者病情、治療效果及預測其預后。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是臨床常見的呼吸系統疾病，根據病情可分為急性加重期與緩解期。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者主要表現為短期內咳嗽、喘息加重，膿性或黏液性痰增多，且伴炎性反應及腎功能、肺功能損傷加重[1]。胱抑素C(cystatin C,Cys-C)是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，其濃度變化反映腎小球濾過膜通透性的改變，是客觀反映腎小球率過濾(glomerular filtration rate，GFR)較為理想的指標[2]。本研究旨在觀察AECOPD患者血清Cys-C水平變化及其臨床意義，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取定州市婦幼保健院2012—2014年收治的50例AECOPD患者作為AECOPD組，均符合中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組2002年制定的“慢性阻塞性肺疾病診治指南”中關于AECOPD的診斷標準，即表現為慢性咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困難等癥狀，同時短期內急性加重；桶狀胸，聽診聞及干濕啰音；胸片提示肺過度充氣；肺功能一秒率(FEV1/FVC)<70%[3]。排除標準：(1)合并肺癌、支氣管擴張、支氣管哮喘、肺結核、間質性肺病者；(2)合并嚴重的心血管疾病、肝腎功能不全、血液系統疾病、精神疾病者；(3)合并嚴重智力障礙，不能配合檢查者。AECOPD組中男34例，女16例；年齡48~83歲，平均年齡(65.7±4.8)歲。選取同期定州市婦幼保健院門診隨訪的50例COPD穩定期患者作為對照組，均符合“慢性阻塞性肺疾病診治指南”中關于COPD的診斷標準，其中男35例，女15例；年齡51~80歲，平均年齡(65.9±4.7)歲。兩組患者性別(χ2=0.039)、年齡(t=0.251)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。患者均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1血清學指標患者入組后均抽取清晨空腹靜脈血5 ml，待血液凝固后4 000 r/min離心10 min，分離血清于-20 ℃低溫保存。采用URIT-8060全自動生化分析儀(購自上海恒盛醫療器械有限公司)檢測血清肌酐(參考范圍40~130 μmol/L)、尿素氮水平(參考范圍2.3~7.1 mmol/L)；采用免疫比濁法測定血清Cys-C水平，試劑盒購自上海榮盛生物藥業有限公司，參考范圍0.63~1.25 mg/L。采用XFA6100A全自動血細胞分析儀(購自南京普朗醫療設備有限公司)檢測血常規，記錄白細胞計數和中性粒細胞分數。采用激光散射比濁法測定C反應蛋白(CRP)水平，delta全自動全血CRP檢測儀器購自上海希亞克診斷用品有限公司。采用MDRD方程計算GFR，GFR=186×血肌酐-1.154×年齡-0.203×0.742(女性)[4]。

1.2.2肺功能指標采用捷斯特肺功能儀801(購自上海創訊醫療器械有限公司)測定第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、FEV1/FVC和最大呼氣中期流量(maximum midexpiratory flow，MMEF)。

1.3觀察指標比較兩組患者白細胞計數、中性粒細胞分數、CRP水平、FEV1、FVC、FEV1/FVC、MMEF及血清Cys-C、肌酐、尿素氮水平和GFR；根據血清Cys-C水平將AECOPD組患者分為Cys-C增高組37例和Cys-C正常組13例，比較兩亞組患者以上指標，并分析Cys-C與其他指標的相關性。

2　結果

2.1兩組患者血清學指標及肺功能指標比較兩組患者血清尿素氮水平及GFR比較，差異無統計學意義(P>0.05)；AECOPD組患者白細胞計數、中性粒細胞分數、CRP水平及血清Cys-C、肌酐水平高于對照組，FEV1、FVC、FEV1/FVC、MMEF低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2兩亞組患者血清學指標及肺功能指標比較兩亞組患者血清尿素氮水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；Cys-C增高組患者白細胞計數、中性粒細胞分數、CRP水平及血清Cys-C、肌酐水平高于Cys-C正常組，FEV1、FVC、FEV1/FVC、MMEF、GFR低于Cys-C正常組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3Cys-C與白細胞計數、中性粒細胞分數、CRP、FEV1、FVC、FEV1/FVC、MMEF、肌酐、尿素氮的相關性分析Pearson相關性分析結果顯示，Cys-C與白細胞計數、中性粒細胞分數、尿素氮、GFR無直線相關性(r值分別為0.258、0.174、0.431、-0.069，P值分別為0.067、0.056、0.075、0.710)；Cys-C與CRP、肌酐呈正相關(r值分別為0.668、0.189，P值分別為0.007、0.017)，與FEV1、FVC、FEV1/FVC、MMEF呈負相關(r值分別為-0.515、-0.642、-0.459、-0.413，P值分別為0.009、0.013、0.025、0.031)。

3　討論

COPD是一種以氣流受限為主要特征的慢性呼吸道疾病，嚴重影響患者的肺功能，易引發全身炎癥反應，患病率及病死率均較高。AECOPD患者體內炎性反應加重常引起二氧化碳潴留、低氧血癥及其他并發癥，加重患者肺功能及腎功能損傷，嚴重者危及生命安全[5]。Cys-C是一種非糖化蛋白，屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑，是反映COPD患者腎臟受損、腎小球濾過功能下降的敏感指標。由于Cys-C只能通過腎臟代謝后隨尿液排出體外，且GFR的高低決定了血清Cys-C水平，與患者年齡、性別、身體素質等因素無關，逐漸被臨床認定為腎損傷標記物[6]。目前關于AECOPD患者體內血清Cys-C水平變化的臨床研究較少，本研究旨在觀察AECOPD患者體內血清Cys-C水平變化，探究其臨床意義。

COPD患者肺組織受損，機體分泌大量炎性因子，增加肺泡巨噬細胞、T淋巴細胞與中性粒細胞含量，氣道、肺實質與肺血管發生慢性炎癥，最終誘發全身炎癥反應[7]。COPD進行性發展可加重患者腎功能損傷，血清Cys-C水平則相應改變[8]。有臨床報道顯示，血清Cys-C水平與CFR呈反比，若患者腎小球過濾能力下降，其血清Cys-C水平高于正常水平的10倍以上；若患者腎小球過濾能力正常，但腎小管功能異常，患者尿液中Cys-C水平可高于正常水平的100倍以上[9]。也有報道顯示，血清Cys-C水平超出參考范圍的50%即可診斷為AECOPD，且血清Cys-C水平變化后1~2 d血清肌酐水平才發生改變，因此，Cys-C還可用于AECOPD患者早期腎損傷的診斷[10]。本研究結果顯示，AECOPD患者白細胞計數、中性粒細胞分數、CRP水平及血清Cys-C、肌酐水平明顯高于COPD穩定期患者，表明隨著COPD病情加重，炎性因子分泌增多，血清Cys-C水平也相應升高。MMEF、FEV1和FVC是評估COPD患者通氣狀態常用的觀察指標，而MMEF是判斷患者是否存在外科手術禁忌證的重要指標，FEV1是評估患者阻塞性通氣障礙的指標，其對手術危險性的評估十分敏感，FVC可很好地反映限制性通氣障礙，對患者術后并發癥的發生具有重要影響[11]。本研究結果顯示，AECOPD患者FEV1、FVC、FEV1/FVC和MMEF明顯低于COPD穩定期患者，表明AECOPD患者氣流受限更嚴重。亞組比較結果顯示，Cys-C增高組患者白細胞計數、中性粒細胞分數、CRP水平及血清Cys-C、肌酐水平明顯高于Cys-C正常組，FEV1、FVC、FEV1/FVC、MMEF和GFR明顯低于Cys-C正常組，且Pearson相關性分析結果顯示，Cys-C與CRP、肌酐呈正相關，與FEV1、FVC、FEV1/FVC、MMEF呈負相關。提示AECOPD患者血清Cys-C水平較高，且血清Cys-C隨著COPD患者病情變化而變化，較肌酐、尿素氮、GFR更能客觀地反映COPD病情，與相關報道相一致[12]。因此，本研究認為，血清Cys- C水平是AECOPD的重要標志物，臨床可通過檢測血清Cys-C水平來評估COPD患者的病情，并對患者的治療及預后進行預測。但本研究樣本量較少，尚未研究Cys-C對AECOPD患者遠期預后的作用，后續研究可就此觀點進行深入研究。

表1　兩組患者血清學指標及肺功能指標比較(±s)

注：CRP=C反應蛋白，FEV1=第一秒用力呼氣容積，FVC=用力肺活量，FEV1/FVC=一秒率，MMEF=最大呼氣中期流量，Cys-C=胱抑素C，GFR=腎小球濾過率

表2　兩亞組患者血清學指標及肺功能指標比較(±s)

綜上所述，AECOPD患者血清Cys-C水平較高，且隨COPD病情變化而變化，監測血清Cys-C水平變化能有效評估COPD患者病情、治療效果及預測其預后。

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【知識窗】

據“全球疾病負擔研究項目(The Global Burden of Disease Study)”統計，預計到2020年慢性阻塞性肺疾病將位居全球疾病死亡原因第3位。據世界銀行和世界衛生組織統計，預計到2020年慢性阻塞性肺疾病將位居世界疾病經濟負擔的第5位。慢性阻塞性肺疾病雖然主要累及肺臟，但慢性阻塞性肺疾病急性加重和多種并發癥均會全面影響患者正常生活，其并發癥主要包括六大方面：(1)心血管疾病： 心血管疾病是慢性阻塞性肺疾病最常見和最重要的并發癥，目前臨床上常存在常診斷不足現象，應引起注意；(2)骨質疏松： 骨質疏松是慢性阻塞性肺疾病的主要并發癥之一，且各年齡段均有發生，不局限于老年人；(3)焦慮和抑郁：焦慮和抑郁常發生于女性、年輕、第一秒用力呼氣容積(FEV1)較低、圣喬治呼吸問卷評分較高的慢性阻塞性肺疾病患者，治療時需重視肺康復對這類患者的潛在影響；(4) 肺癌：肺癌是輕度慢性阻塞性肺疾病患者死亡的最常見原因，慢性阻塞性肺疾病患者并發肺癌時治療難度增大；(5)感染： 重癥感染尤其是呼吸道感染在慢性阻塞性肺疾病患者中非常常見；(6)代謝綜合征和糖尿病： 慢性阻塞性肺疾病患者并發代謝綜合征和糖尿病較為常見，且糖尿病會對慢性阻塞性肺疾病的進展造成一定影響。

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(本文編輯：毛亞敏)

·論著·

【關鍵詞】肺疾病，慢性阻塞性；胱抑素C；預后

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Change and Clinical Significance of Serum Cystatin-C Level of Patients with Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseWANGHui-qing,YINGang,LIUJun-xia,etal.DepartmentofPneumology,MaternalandChildHealthCareCenterofDingzhou,Dingzhou073000,China

【Abstract】ObjectiveTo observe the change of serum cystatin-C level of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD)，to explore its clinical significance.MethodsA total of 50 patients with AECOPD were selected as case group in Maternal and Child Health Care Center of Dingzhou from 2012 to 2014，a total of 50 outpatients with stable COPD were selected as control group at the same time，WBC，neutrophils percentage，serum CRP level，FEV1，FVC，FEV1/FVC，MMEF，serum levels of Cys-C，Cr and BUN，GFR were compared between the two groups.According to serum Cys-C level，patients of case group were divided into A group(with elevated serum Cys-C level，n=37)and B group(with normal serum Cys-C level，n=13)，above index was compared between the two subgroups，and correlations between Cys-C and other observation index were analyzed.ResultsNo statistically significant differences of serum BUN level or GFR was found between control group and case group(P>0.05)；WBC，neutrophils percentage，serum levels of CRP，Cys-C and Cr of case group were statistically significantly higher than those of control group，while FEV1，FVC，FEV1/FVC and MMEF of case group were statistically significantly lower than those of control group(P<0.05).No statistically significant differences of serum BUN level was found between A group and B group(P>0.05)；WBC，neutrophils percentage，serum levels of CRP，Cys-C and Cr of A group were statistically significantly higher than those of B group，while FEV1，FVC，FEV1/FVC，MMEF and GFR of A group were statistically significantly lower than those of B group(P<0.05).Pearson correlation analysis showed that，Cys-C was not linearly correlated with WBC(r=0.258，P=0.067)，neutrophils percentage(r=0.174，P=0.056)，BUN(r=0.431，P=0.075)or GFR(r=-0.069，P=0.710)，while Cys-C was positively correlated with CRP(r=0.668，P=0.007)，Cr(r=0.189，P=0.017)，respectively，was negatively correlated with FEV1(r=-0.515，P=0.009)，FVC(r=-0.642，P=0.013)，FEV1/FVC(r=-0.459，P=0.025)，MMEF(r=-0.413，P=0.031)，respectively.ConclusionSerum Cys-C level of patients with AECOPD is significantly elevated，and it changes as disease evolution of COPD，monitoring of serum Cys-C level can effectively evaluate the illness state，treatment outcome and predict the prognosis.

【Key words】Pulmonary disease,chronic obstructive；Cystatin C；Prognosis

收稿日期：(2015-06-01；修回日期：2015-08-04)

【中圖分類號】R 563.9

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2015.09.010

通信作者：劉軍霞，073000河北省定州市婦幼保健院兒科；E-mail：ligz331@126.com

基金項目：作者單位：073000河北省定州市婦幼保健院呼吸科(王會卿，尹剛，劉才銳)，兒科(劉軍霞)