水相反應合成精異丙甲草胺

衛天琪，林雙政，徐澤剛，李勇智，寧斌科

(西安近代化學研究所，陜西 西安 710065)

精異丙甲草胺(S-metolachlor)是一種性能極佳的選擇性除草劑［1］，從20 世紀70 年代其消旋體商品推向市場以來，一直保持著很好的市場競爭力，并且在近幾年市場份額呈現出增長趨勢，是目前國際市場份額最大的手性除草劑，年使用量在3 萬t 以上。

精異丙甲草胺一般是通過相應的胺和酰氯反應形成，胺醚和氯乙酰氯的反應一般都需要在較嚴格的無水溶劑如苯或者甲苯中進行，同時需要過量的三乙胺或者吡啶作為堿以中和反應過程中生成的HCl［2-5］。這種方法雖然在工業化過程中可行，但有明顯的缺陷，反應的后處理需要大量水洗，以除去產品中的有機銨鹽。同時，后處理的水相中有機銨鹽需要回收，否則不僅會造成浪費，而且會導致嚴重的污染。US4317916 報道了一種無溶劑的合成方法，胺醚在10 倍量以上的氯乙酰氯中回流反應，得到精異丙甲草胺產品［6］。但實際操作中，由于反應過程中產生大量酸性氣體，對設備腐蝕嚴重，而且最終獲得的產品顏色很深，外觀差。

胺和酰氯在水相中反應是一種合成酰胺的常用方法，即使是位阻較大的一些仲胺［7-8］。最近，Saaby 等報道了一種水相?；铣删惐撞莅返姆椒?，胺醚和氯乙酰氯在正己烷和水的兩相體系中反應，碳酸鉀和氫氧化鈉為堿［9］。需要注意的是，Saaby 等的方法有個非常關鍵的步驟:氯乙酰氯溶液和氫氧化鈉溶液必須同時滴加入反應體系中，滴加速度如果不匹配，則反應效果不理想。本文采用一種操作很簡單的水相反應方法合成精異丙甲草胺，對于精異丙甲草胺的工業化生產具有很好的實際指導作用。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、叔丁基甲基醚、苯、甲苯、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉和氫氧化鈣等均為分析純;氯乙酰氯(純度99%)，工業品;胺醚，自制［3］，純度99%。

LC-10A 高效液相色譜儀。

1.2 實驗方法

將一定摩爾比值的胺醚和無機堿加入到裝有適當比例的有機溶劑和水的反應器中，高速攪拌，勻速滴加氯乙酰氯，溫度25 ℃左右，滴完后繼續攪拌0.5 h，靜置分液，有機相濃縮后，即得到精異丙甲草胺產品。反應轉化率用高效液相色譜進行分析。

2 結果與討論

2.1 溶劑類型對反應的影響

在小試中，我們考察了純水體系中胺醚與氯乙酰氯的反應，但實驗發現，胺醚很難完全轉化，即使用了3 倍量以上的氯乙酰氯，反應轉化率也不超過85%，可能是由于胺醚粘度較大，在水相分散性差，導致反應效果不理想。因此，我們在反應體系中添加不同有機溶劑，希望利于反應物的分散，以促進反應。反應條件:5 mmol 胺醚，7. 5 mmol 氯乙酰氯，25 mmol碳酸鉀，10 mL 水，10 mL 有機溶劑，25 ℃，酰氯滴加時間0.5 h，滴加完后繼續反應0.5 h，測轉化率，結果見表1。

表1 溶劑類型對于精異丙甲草胺合成反應的影響Table 1 Solvent effect on the synthesis of S-metolacholor

由表1 可知，添加有機溶劑后的水相?；磻Ч鶅炗诩兯w系?？紤]反應后處理的方便性，我們選用的有機溶劑均是不與水混溶的。極性較大的乙酸乙酯中，反應轉化率僅有90%。極性小的溶劑對于胺醚的?；憩F出更好的促進作用，非極性的飽和烴和芳香烴中的反應均有很好的轉化率，正己烷和環己烷中的反應分別達到95%和97%的轉化率，而苯和甲苯中的反應則可以達到99%以上的轉化率。醚類溶劑也有不錯的表現，在甲基叔丁基醚中，反應轉化率達到97%。我們也嘗試了密度大于水的溶劑如二氯甲烷和二氯乙烷，但實驗結果稍劣于輕溶劑。由于苯的毒性較大，我們選擇了甲苯-水作為后續優化過程中的溶劑。同時，作為對比，我們也嘗試了無水體系，在純甲苯中，酰化反應的轉化率僅有72%。因此，在胺醚的氯乙酰氯過程中，甲苯和水均有重要的作用，甲苯可以促進兩種有機反應物的分散，加快反應;而水的作用則是將反應中生成的HCl 萃取出有機相，并作為HCl 與無機堿的反應介質，也有利于加快反應。

2.2 無機堿類型對反應的影響

以甲苯-水作為精異丙甲草胺合成反應的溶劑體系，反應條件:5 mmol 胺醚，7.5 mmol 氯乙酰氯，25 mmol 無機堿，10 mL 水，10 mL 甲苯，25 ℃，酰氯滴加時間0.5 h，滴加完后繼續反應0.5 h，測轉化率。不同無機堿對于反應的影響見表2。

表2 無機堿類型對于精異丙甲草胺合成反應的影響Table 2 Base effect on the synthesis of S-metolacholor

由表2 可知，弱堿性的碳酸鹽和碳酸氫鹽的效果優于強堿性的NaOH、KOH 和Ca(OH)2，這可能是因為強堿性的氫氧化物加快了氯乙酰氯的水解過程，與胺醚的?；磻纬筛偁帲瑢е罗D化率下降。由于碳酸鈉廉價易得，并且在反應中效果很好，因此，以其作為反應的優選無機堿。

2.3 試劑用量對反應的影響

反應條件:5 mmol 胺醚，25 ℃，酰氯滴加時間0.5 h，滴加完后繼續反應0.5 h，測轉化率?？疾祯Ｂ?、碳酸鈉以及溶劑用量等對于反應的影響，以期減少原材料的消耗，降低成本，實驗結果見表3。

表3 試劑用量對于精異丙甲草胺合成反應的影響Table 3 Reagent ratios effect on the synthesis of S-metolacholor

氯乙酰氯用量不少于1.1 mol 時，反應轉化率可以達到99%以上，氯乙酰氯用量進一步降低時，則反應轉化不能完全。反應中堿的用量也可以減少，碳酸鈉的用量可以降低至0.8 mol，進一步降低時，則會導致反應不完全。反應可以在濃度比較大的條件下進行，5 mmol 的胺醚反應物僅需要1 mL甲苯和2 mL 水作為反應溶劑，轉化率仍然在99%以上，產品收率達96.5%，并且產品外觀色澤是清亮的淡黃色，含量達到98%(質量分數)。進一步降低溶劑水的用量，產品的收率、含量幾乎不變，但色度明顯變深;進一步降低有機溶劑用量，則反應轉化不完全。

溫度25 ℃左右比較合適。溫度低時，反應進行慢，時間變長;溫度高時，酰氯水解速度較快，需要消耗較多的氯乙酰氯，同時，產品的純度也會下降。

2.4 精異丙甲草胺合成放大實驗

在10 L 反應器中，加入1 L 甲苯和2 L 水，放入424 g 的碳酸鈉和1.04 kg 自制胺醚，體系溫度保持25 ℃左右，緩慢滴加615 g 氯乙酰氯，約1.5 h 滴完，繼續攪拌反應0.5 h，靜置20 min 分層后，棄去水層。有機層用旋轉蒸發儀蒸去甲苯，得到淡黃色的油狀產品，經砂芯漏斗過濾，除去少量無機鹽，即得到1 397 g 精異丙甲草胺原藥產品，收率98.5%，純度用液相色譜外標法標定后達到98.2%(質量分數)。放大實驗的反應效果甚至優于小實驗結果，證明所建立的精異丙甲草胺水相合成法是實際可行的。

3 結論

通過對于溶劑類型、堿類型以及反應物料比等反應條件進行考察，建立了一種簡單易行的水相精異丙甲草胺合成方法，在千克量級的實驗中，精異丙甲草胺產品收率達到98.5%，純度達到98.2%，是一種適用于工業化生產的綠色合成方法。與傳統的有機溶劑合成方法［2-5］相比，避免了有機堿的使用，后處理步驟少，生產污染小，成本低;與其他的水相合成方法［6］相比，本方法操作更簡單，所需物料種類少，溶劑用量少，成本低。

［1］ Blaser H U，Pugin B，Spindler F，et al. From a chiral switch to a ligand portfolio for asymmetric catalysis［J］.Acc Chem Res，2007，40:1240-1250.

［2］ Bader R，Flatt P，Radimerski P. Process for the preparation of 2-alkyl-6-methyl-N-(1’-methoxy-2’-propyl)-aniline and a process for the preparation of their chloracetanilides:US，5430188［P］.1995-12-15.

［3］ Jalett H P，Spindler F，Blaser H U，et al. Process for the hydrogenation of imines:WO，95/21151［P］. 1995-01-21.

［4］ Pugin B，Feng X D，Spindler F. Process for preparing amines and a carboxamide thereof:WO，2006/003194，［P］.2006-01-12.

［5］ Li J.Hydrogenation of imine，synthesis method and application thereof :US，2014/0018548［P］.2014-01-16.

［6］ Degischer G，Angst W.Process for producing N-substituted-N-acetyl-2，6-dialkyl-anilines:US，4317916［P］.1982-03-02.

［7］ Majumdar K C，Ray K，Ganai S.Synthesis of benzodiazocine-annulated heterocycles by the implementation of Pdcatalyzed intramolecular Heck reaction［J］. Tetrahedron Lett，2010，51:1736-1738.

［8］ Hennessy E J，Buchwald S L.Synthesis of substituted oxindoles from α-chloroacetanilides via palladium-catalyzed C-H functionalization［P］. J Am Chem Soc，2013，125:12084-12085.

［9］ Saaby S，Winckelmann I，Sondergaard K，et al.Process for the hydrogenation of imines:WO，2010/094164［P］.2010-08-26.